Искусственный интеллект на службе биотехнологий: как устроены виртуальные лаборатории

Словосочетание «искусственный интеллект», которое часто используют в контексте решения каких-то прикладных задач, уже давно у всех на слуху — и в хорошем, и в спорном смысле. Действительно, нейросети пока что остаются сырым и неотработанным инструментом, склонным к ошибкам, однако игнорировать их влияние на мир современных биотехнологий невозможно. За последние годы с помощью вычислительных методов исследователи стали лучше разбираться в устройстве белков — молекулярных машин, без понимания структуры которых сложно представить развитие современной биологии. В этой статье мы попробуем разобраться, как эволюционировали белковые модели, какие реальные примеры использования ИИ в сфере разработки терапевтических молекул уже существуют и применяются на практике, а также что за ними стоит.

Искусственный интеллект занимает все более уверенное положение в современной науке — с его помощью можно не просто написать текст или научную статью, но и, например, предсказать строение белка или описать структуру гена. Фармацевтические компании тоже могут обращаться к ИИ-инструментам для решения некоторых задач. Так, оптимизация процессов с помощью методов машинного обучения позволяет анализировать огромные объемы данных, чтобы искать новые мишени для разработки терапевтических средств и моделировать их структуру. Например, компьютерные модели позволяют виртуально тестировать тысячи веществ, предсказывая, как они свяжутся с белком-мишенью, и в результате сокращать затраты ресурсов и времени на разработку будущих лекарств.

Однако не все так радужно: ИИ-инструменты несут в себе целый ряд минусов. В их числе — то, что компьютерные модели, обученные на конкретных наборах данных, могут быть неточными или предвзятыми, что приводит к ошибкам, а сама логика выбора того или иного кандидата часто оказывается недоступна исследователям. Также не стоит забывать о том, что каждый препарат проходит оценку регуляторных органов, а для новых подходов требования особенно высоки, — впрочем, прецеденты уже есть. Наконец, еще одним существенным минусом можно назвать потребность дообучения моделей на новых данных — например, при появлении новых мутаций вирусов или обнаружении новых потенциальных мишеней необходимо перенастраивать поисковые алгоритмы.

Несмотря на озвученные сложности, инструменты искусственного интеллекта уже сегодня активно используются в ранней разработке терапевтических молекул. Охватить все возможные варианты применения ИИ в медицине и фармацевтике в рамках одной статьи было бы невозможно, поэтому познакомимся лишь с несколькими вариантами сценариев, где может быть полезен компьютер.

— Предсказание молекулярных структур, включая фолдинг белков: с помощью ИИ-моделей можно моделировать структуру молекул и их потенциальную биологическую активность. Такие алгоритмы позволяют сокращать количество экспериментов in vitro и ускорять процесс выбора кандидатов для дальнейших исследований. Проблема предсказания трехмерной структуры белковой молекулы по последовательности остается «горячей точкой» для исследований. Об эволюции развития нейросетей для предсказания структуры белков расскажем чуть ниже.

— Анализ генетических данных: машинное обучение можно применять для выявления связей между генотипом пациента и предрасположенностью к развитию конкретных заболеваний, а также для разработки индивидуальных схем лечения. На рынке существует несколько коммерческих продуктов, которые представляют собой решения для расшифровки генетических последовательностей. Кстати, за развитием этих технологий стоят методы массового параллельного секвенирования нуклеиновых кислот, или NGS (секвенирование нового поколения), которые в свое время сделали возможным «прочтение» генома за несколько дней.

— Моделирование свойств молекул: некоторые модели глубокого обучения способны помогать с предсказанием моделирования токсичных свойств соединений. Это позволяет исключить неэффективные соединения еще на ранних этапах разработки.

— Диагностика и мониторинг: нейронные сети можно использовать для обработки изображений диагностических тестов и визуализации внутренних органов.

Примеры платформ, основанных на применении ИИ в биологии:

Применение технологий искусственного интеллекта в фарминдустрии потенциально может снижать затраты на разработку препаратов, сокращать сроки вывода терапевтических молекул на рынок и повышать точность диагностики. Вместе с тем внедрение ИИ сопряжено с рядом сложностей и вопросов, которые пока что нельзя решить. Ниже рассмотрим примеры использования нейросетей в дизайне белков, а также затронем проблемы и вызовы существующих моделей.

Разобраться с тем, как устроены белки, — все равно что понять, как устроен наш организм, ведь именно белковые молекулы определяют большинство жизненно важных функций. Для этого необходимо понимать логику работы белков, которая во многом определяется их структурой, а структура, в свою очередь, — аминокислотной последовательностью. Эту последовательность можно назвать своеобразным «рецептом», который определяет сворачивание будущей белковой молекулы, а значит, и ее функции. Здесь приходят на помощь языковые модели — некие «переводчики» этого рецепта. Они учатся на миллионах примеров аминокислотных последовательностей, чтобы помогать ученым разбираться в том, как аминокислоты взаимодействуют друг с другом и как эти взаимодействия влияют на форму и функцию белка.

В биологии существует понятие «центральная догма молекулярной биологии», описывающее взаимосвязи между ДНК, РНК и белками. По аналогии была сформулирована «центральная догма молекулярной биофизики», которая описывает различные типы взаимоотношений между последовательностью, структурой и функцией белков

Языковые модели в биологии обучаются на огромных базах данных, распознавая закономерности и связи между аминокислотами. Если проводить аналогию с более привычной в обиходе языковой моделью, это похоже на работу нейросети вроде ChatGPT: обучившись на множестве текстов, она может составлять слова в предложения, а предложения — в связный текст. Только белковые модели оперируют не словами, а аминокислотными последовательностями.

Современные языковые модели на основе ИИ значительно расширили возможности предсказания белковых структур. В отличие от классических биоинформатических методов, которые полагаются на поиск гомологичных последовательностей, нейросети способны выявлять сложные, неочевидные закономерности в устройстве белков. Однако не стоит думать, будто языковые модели — это стопроцентная гарантия успешной расшифровки белка. Их точность зависит от качества и разнообразия данных, на которых они обучались, а также от особенностей конкретного белка.

Развитие современных ИИ-моделей в биологии берет свое начало еще в конце 20-го века, когда появились первые эксперименты по направленной эволюции ферментов и был разработан метод фагового дисплея. Целью этих пионерских работ стал отбор из множества кандидатов наиболее удачных белков, которые можно использовать для решения конкретных задач, например для связывания с конкретной мишенью на клетке. Однако настоящий прорыв связывают с появлением и развитием компьютерного дизайна белков с помощью специальных алгоритмов. Одним из первых стал алгоритм Rosetta.

Rosetta: как конструировать белки

Rosetta — это программный пакет, созданный группой ученых под руководством Дэвида Бейкера из Вашингтонского университета, которая занимается дизайном и моделированием белковых структур. Эта технология существует уже более двадцати лет и считается пионером в области компьютерной инженерии белков.

Как это работает? Можно представить себе своеобразную игру-головоломку, где нужно собрать правильный «пазл» из аминокислотных последовательностей. Rosetta решает подобную задачу, предлагая разнообразные комбинации аминокислот и определяя самую устойчивую конфигурацию белка. Этот процесс в чем-то напоминает известный метод Монте-Карло, используемый в статистических расчетах, но разница в том, что в Rosetta используется усовершенствованный вариант с «умной» случайностью (smart randomization).

За счет многократных запусков «умного» поиска белковой структуры удается получить множество вариантов структуры будущего белка-кандидата. После получения предсказанных с помощью алгоритма структур эти варианты сортируют по уровню энергии, а затем происходит отбор наиболее стабильной белковой конформации

За все время своего использования модель Rosetta помогла разработать множество искусственных белков, в числе которых были ферменты, биосенсоры и небольшие белковые комплексы для работы с клеточными системами. Но, несмотря на успехи, у Rosetta есть свои слабые стороны. Во-первых, она упрощает реальные физические взаимодействия внутри белка, игнорируя гибкость и многообразие возможных конформаций. Из-за этого большая часть созданных с помощью компьютера белков оказывается нестабильной или же неправильно сворачивающейся, если проверять их свойства «в пробирке».

Во-вторых, эффективность Rosetta сильно зависит от грамотного выбора стартовых условий. Если целевая область белка труднодоступна для моделирования, то вероятность успеха резко снижается.

Впрочем, несмотря на эти минусы, Rosetta заняла свое место, став важным инструментом в арсенале биохимиков. Чтобы улучшить алгоритм, исследователи пробуют интегрировать в технологию методы машинного обучения и большие базы данных. Идея состоит в том, чтобы позволить компьютеру извлекать закономерности из множества существующих белков и применять их для проектирования новых. Это направление обещает революционизировать проектирование белков и приблизить нас к созданию более совершенных лекарственных препаратов.

AlphaFold: как «угадывать» структуру уже существующих белков

AlphaFold — разработанная компанией DeepMind нейросеть, которая позволяет предсказывать трехмерную структуру белков на основе их аминокислотной последовательности. Это достижение стало настоящим прорывом в биологии, поскольку до появления AlphaFold определение структуры белка требовало длительных и дорогостоящих экспериментов. Более того, разработчики нейросети Демис Хассабис и Джон Джампер получили Нобелевскую премию по химии 2024 года — мы уже писали об этом.

Принцип работы AlphaFold основан на том, что эта нейросеть учится на примерах: анализирует миллионы известных структур из баз данных, например Protein Data Bank и UniRef. Особенность AlphaFold в том, что эта программа анализирует, как аминокислоты взаимодействуют на расстоянии, чтобы делать предсказание структуры будущего белка более точным и быстрым.

Хотя с помощью AlphaFold удалось достичь впечатляющих результатов, этот алгоритм не идеален. Он лучше справляется с предсказанием структур хорошо упорядоченных белков, но сталкивается с трудностями при работе с более сложными и гибкими белковыми молекулами. Тем не менее AlphaFold продолжает развиваться, и его потенциал для открытия новых лекарств и понимания биологических процессов огромен. В частности, в отличие от первых моделей AlphaFold, которые по аминокислотной последовательности пытались построить наиболее правдоподобную структуру белка, более современные модели решают «обратные» задачи: не просто прогнозируют форму конкретно заданной последовательности, но и помогают понять, какую форму в целом можно сконструировать в соответствии с заданными условиями. И здесь в дело вступают диффузионные модели.

RFdiffusion: как из шума «рождаются» белки

Диффузионные модели — специальные ИИ-программы, которые создают общую картину данных не напрямую, а через последовательное восстановление структуры из шума. Наверняка многим знакомы конкретные примеры реализации таких моделей — это нейросети, которые генерируют картинки по текстовому описанию. В биологии этот принцип тоже применим, но здесь ИИ работает с атомами белков вместо пикселей. Так, модель берет хаотичное «облако» точек — так называемый «шум» — и шаг за шагом превращает его в более-менее реалистичную форму белка. Каждый запуск начинается с нового набора случайных координат, поэтому модель может создавать разные варианты будущей белковой молекулы.

Одна из таких моделей — RFdiffusion (RoseTTAFold Diffusion), которая генерирует остов под решение конкретной задачи — например, для создания молекулы с конкретным карманом для лекарства или с сайтом связывания определенной мишени. Но это только первая часть пути: RFdiffusion создает лишь пространственную структуру основной цепи белка, которую затем необходимо дополнить конкретными аминокислотами. Здесь на помощь приходят другие модели, например ProteinMPNN, которая определяет последовательность аминокислот, способных сворачиваться в заданную форму.

Таким образом, диффузионные модели значительно ускоряют процесс создания новых белков. Они позволяют исследователям генерировать множество вариантов будущей молекулы, что повышает шансы на успешный дизайн белка, а значит, потенциально упрощает разработку специфичных терапевтических молекул.

Методы искусственного интеллекта, в частности белковые модели, уже прочно вошли в биологию и химию. Эти технологии помогают быстрее и точнее решать задачи, которые раньше требовали долгих экспериментов. Например, предсказание структуры белков, которое раньше занимало месяцы, теперь можно выполнить за считанные часы или дни с помощью таких моделей, как AlphaFold. Также ИИ-методы помогают находить новые терапевтические мишени и создавать дизайн белков с заданными свойствами.

Несмотря на успехи, ИИ пока не может заменить большой пласт лабораторных методов. Это от ИИ-моделей и не требуется: они играют вспомогательную роль, помогая быстрее находить решения. Однако будущее белковых моделей и ИИ в биологии выглядит многообещающим. Эти технологии уже меняют подход к исследованиям и разработке, делая их быстрее и эффективнее. Возможно, в ближайшие годы мы увидим еще больше прорывов, которые могут привести к новым открытиям и улучшению качества жизни.