Когда стало ясно, что лекарства нужно контролировать: история фармаконадзора

Сегодня многим известно, что ни одно лекарство не бывает абсолютно безопасным. Но ученые поняли это не сразу. Еще сто лет назад о побочных эффектах чаще узнавали постфактум: по странным случаям в больницах, единичным заметкам аптекарей и крупным трагедиям, которые уже нельзя было предотвратить.

Фармаконадзору понадобился не один век, чтобы вырасти в систему, которая замечает риск раньше, чем он станет катастрофой. Подробнее о том, как развивался фармаконадзор и какую роль он играет в BIOCAD, расскажем в статье.

Фармаконадзор не сразу стал системой, которая быстро реагирует на нежелательные реакции и вовремя предупреждает риски. Заметить, что лекарство может не только помогать, но и вредить, до XIX века было сложно.

Препараты готовили малыми партиями в аптеках. И если лечебная смесь была загрязнена или содержала слишком высокую концентрацию действующего вещества, то страдали лишь несколько пациентов. Обычно они не связывали ухудшение состояния с лекарством, особенно если болезнь была тяжелой. Нежелательные реакции воспринимали как часть болезни или «слабость здоровья» и не думали о небезопасности препарата.

Ситуация начала меняться в XIX веке, когда производство лекарств стало массовым. Препараты перестали быть результатом работы одного конкретного аптекаря в уездном городе, а превратились в товар, который можно было изготавливать большими партиями, перевозить и продавать в другие города и страны.

Вместе с этим вырос и масштаб риска: одна ошибка в составе или дозировке уже представляла опасность не для одного человека, а для нескольких тысяч.

Одной из них стал британский закон — Pharmacy Act 1868, который ограничил продажу ядовитых и сильнодействующих веществ и закрепил, что их распространение требует надзора. Это еще не был фармаконадзор в современном понимании, но уже важный шаг к нему: государство признало, что лекарства нельзя рассматривать как обычный товар.

Одного осознания того, что лекарства нужно контролировать, было мало. Не зря эксперты говорят, что правила эвакуации при пожаре написаны кровью. Так и история развития фармаконадзора состоит из крупных трагедий, из которых пришлось делать неутешительные выводы.

Урок от лошади по имени Джим

В начале XX века сыворотки и вакцины часто получали из крови животных. Одним из таких доноров была лошадь по имени Джим. Ее кровь использовали для производства противодифтерийной сыворотки в США.

В 1898 году ей начали вводить дифтерийный токсин. После этого в организме лошади вырабатывались антитела, а из ее крови производили сыворотку для лечения дифтерии. За три года благодаря Джиму ученые получили более 30 литров сыворотки, которая спасла множество жизней.

Но в 1901 году лошадь заразилась столбняком, поэтому ее пришлось усыпить. Однако сыворотку, полученную из ее крови, продали без проверки. В результате 13 детей умерли от столбняка после введения инфицированной сыворотки.

Эта история показала, что даже полезный препарат становится опасным, если не контролировать его производство. Недостаточно верить в лечебный эффект — нужно проверять каждую серию, следить за чистотой, условиями хранения и качеством сырья.

После этой трагедии в 1902 году в США приняли закон о контроле биологических препаратов — один из первых в своем роде. Он обязал государство проверять препараты в лаборатории, следить за тем, чтобы их производили в определенных условиях и по строгим правилам. Кроме того, по закону производитель должен был указывать на упаковке название препарата, срок годности, свой адрес и номер лицензии.

Что случилось с эликсиром сульфаниламида

В 1937 году американская компания S. E. Massengill выпустила жидкую форму популярного тогда антибиотика сульфаниламида — Elixir Sulfanilamide. Сам по себе сульфаниламид врачи уже активно применяли, но проблема была не в действующем веществе, а в растворителе.

Чтобы сделать препарат жидким, его развели в диэтиленгликоле. Это токсичное вещество, которое поражает почки и нервную систему. Но главный химик компании-производителя Гарольд Уоткинс об этом тогда не знал.

Получилось, что препарат поступил в продажу без полноценных испытаний на безопасность: тогда их проведение не было обязательным по законодательству. Через несколько недель по стране начали поступать сообщения о тяжелых отравлениях. Более 100 человек, среди которых были и дети, погибли от почечной недостаточности.

Эта история вскрыла главный дефект регулирования: закон не требовал доказывать безопасность лекарства до выхода на рынок. Общественный резонанс был настолько сильным, что уже в 1938 году в США приняли Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (Federal Food, Drug, and Cosmetic Act). После этого FDA (Food and Drug Administration — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) получило полномочия требовать данные о безопасности лекарств, проверять производство и изымать опасные препараты с рынка.

Талидомидовая трагедия

В конце 1950-х годов талидомид продавали как успокоительное и средство от тошноты у беременных. Препарат считался почти безвредным: он не вызывал побочных реакций даже в высоких дозах и потому казался безопасным. Но вскоре врачи заметили, что у женщин, принимавших талидомид во время беременности, рождались дети с тяжелыми пороками развития — прежде всего с недоразвитием конечностей. По разным оценкам, пострадали более 10 тысяч детей в десятках стран.

Дети, рожденные от женщин, которые во время беременности принимали талидомид. Источник: The Standard

Трагедия с талидомидом показала, что препарат может не вызывать у взрослого пациента выраженных нежелательных эффектов, но при этом вмешиваться в развитие плода и приводить к тяжелым врожденным нарушениям. Для экспертов фармаконадзора это стало важным напоминанием о том, что безопасность лекарства нужно оценивать не только при краткосрочном, но и при длительном применении.

Почему появились «желтые карты»

В клинических испытаниях участвуют тысячи человек, а после регистрации препарат начинают принимать миллионы. Именно тогда могут проявиться редкие, отсроченные и неожиданные побочные реакции.

Так появилась система спонтанных сообщений о нежелательных реакциях. Одним из самых известных инструментов стала британская система Yellow Card Scheme, запущенная в 1964 году. Врачи получали специальные желтые бланки, на которых описывали побочные эффекты лекарства у пациента. Смысл был не в том, чтобы доказать вину препарата, а в том, чтобы заметить сигнал: если одно и то же осложнение описывают несколько врачей, лекарство нужно проверить.

Желтые карточки для сообщения о нежелательных реакциях на препараты, Великобритания, 1960-е годы

С этого момента медицина перестала считать регистрацию лекарства финальной точкой контроля над ним. Напротив, с момента выхода препарата на рынок начиналось новое наблюдение — уже в реальной практике. Позже к сообщениям подключили фармацевтов, медсестер и самих пациентов, а бумажные карточки превратились в электронные базы данных.

В СССР лекарства проходили государственную экспертизу, а их использование контролировали через централизованную систему здравоохранения. Сведения о нежелательных реакциях стекались в научные институты, профильные комитеты и крупные клиники. Это помогало экспертам контролировать безопасность препаратов, но такая система плохо выявляла отсроченные побочные реакции.

Для централизованной системы этого было достаточно, пока рынок был сравнительно узким и государство контролировало почти весь путь препарата. Но с приходом рыночной экономики появились десятки новых производителей, импортные препараты, дженерики, новые схемы лечения. Старой модели контроля уже не хватало.

Именно тогда фармаконадзор начал превращаться в отдельную систему наблюдения за безопасностью.

Как происходит в BIOCAD. В компании уверены, что безопасность препарата так же важна, как и эффективность. Поэтому фармаконадзор в BIOCAD — это не формальная функция отдельного подразделения, а часть общей системы ответственности за пациента.

Каждый сотрудник компании — участник системы фармаконадзора. Чтобы система работала без сбоев, все сотрудники проходят обязательное обучение по фармаконадзору не реже одного раза в год. Все должны знать, что делать, если получают сообщение о нежелательной реакции.

Система фармаконадзора в компании также представлена Отделом безопасности лекарственных средств Департамента клинической разработки.

Ежегодно сотрудники Отдела безопасности лекарственных средств обрабатывают до двух тысяч сообщений из 30 стран активной регистрации препаратов. И делают это максимально точно: в каждый сложный кейс погружается один сотрудник. То есть в отделе действует правило: 1 случай — 1 сотрудник. Так удается сократить время обработки заявок: даже в сложных случаях оно не превышает 24 часов.

Мир давно отказался от идеи, что лекарство можно один раз проверить перед регистрацией и на этом успокоиться. После крупных трагедий в США и Великобритании контроль стал непрерывным: препарат изучают до выхода на рынок, а затем еще внимательнее — после начала массового применения.

Врачи, фармацевты, производители и сами пациенты могут сообщать о нежелательных реакциях. Даже если связь с препаратом пока не доказана, информация все равно важна: именно из таких сообщений часто формируется первый сигнал.

Сегодня фармаконадзор — это международная сеть, которая в своей работе опирается на базы данных, пострегистрационные исследования и быстрый обмен информацией между странами.

Базы данных. У крупных регуляторов есть собственные базы: например, в США работает FAERS, в Евросоюзе — EudraVigilance. На глобальном уровне важную роль играет программа ВОЗ и база VigiBase, куда поступают сообщения из многих стран. Ее задача — как можно раньше заметить угрозу и помочь принять решения, например внести изменения в инструкцию по медицинскому применению препарата.

Сегодня сигналы ищут не только вручную. Используют алгоритмы статистического анализа и электронные медкарты, иногда — инструменты машинного обучения. Это помогает быстрее замечать нетипичные реакции и оценивать риски.

Но полностью заменить экспертную оценку технология пока не может. Любой сигнал нужно проверить: выяснить, не объясняется ли эффект сопутствующими болезнями, другими препаратами или ошибками при приеме препарата.

Обмен информацией между странами. Безопасность лекарства больше не оценивают только внутри одной страны. Если сигнал появился в России, Китае или США, он быстро становится предметом внимания и в других регионах. Ведь многие препараты, в том числе вакцины, применяют во всем мире.

Пострегистрационные исследования. Результатов клинических исследований (КИ) может быть недостаточно для понимания общей картины. Препарат принимают дольше, в сочетании с другими средствами, на фоне хронических заболеваний, иногда с нарушением дозировки или инструкции по медицинскому применению. Именно тогда могут проявиться редкие и отсроченные реакции. Поэтому пострегистрационные исследования необходимы командам фармаконадзора: благодаря им они дополняют информацию, полученную в результате КИ.

Сегодня фармаконадзор считается одной из опор современной системы здравоохранения. Он не делает лекарства абсолютно безопасными, это невозможно. Но позволяет вовремя видеть риски и постепенно снижать их.

Памятка «Что делать, если заметили у себя нежелательную реакцию, которая не описана в инструкции по медицинскому применению препарата»

Шаг 1. Обратитесь к лечащему врачу и подробно опишите нежелательную реакцию. Возьмите на прием лекарственный препарат в упаковке. Доктор уточнит:

• производителя препарата;
• торговое наименование лекарственного средства;
• номер и серию партии;
• дозировку;
• режим приема и способ введения;
• дату начала и окончания терапии.

Шаг 2. Попросите врача заполнить «Извещение о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта лекарственного препарата». Скачать форму можно на сайте Росздравнадзора.

Важно отметить, что документ может заполнить только человек с медицинским образованием. Заполненное извещение можно направить в центральный аппарат или территориальный орган Росздравнадзора по почте либо на электронный адрес roszdravnadzor.ru.

Шаг 3. Сообщите о нежелательной реакции производителю препарата. Можно связаться с компанией-производителем через ее официальный сайт, где обычно есть форма обратной связи, а также по телефону горячей линии или электронной почте.

Шаг 4. Дождитесь ответа от Росздравнадзора: обычно это занимает до 30 дней с момента регистрации обращения. При необходимости регулятор может запросить у вас или лечащего врача дополнительную информацию о препарате, течении реакции, сопутствующем лечении и результатах обследований.