«Дизайнеры» на молекулярном уровне: чем занимается Отдел структурной биоинформатики в BIOCAD
Дизайнеры создают пространство, которое нас окружает: дома, интерьеры, интерфейсы. Но есть дизайнеры, чьи «проекты» невозможно увидеть невооруженным глазом — только под микроскопом или в компьютерной симуляции. Они проектируют и перестраивают молекулы, которые однажды станут лекарствами. И это не просто «рисование» в программе, а сложнейшая инженерия на стыке биологии, физики и программирования. В BIOCAD таких специалистов называют структурными биоинформатиками. Мы поговорили с тремя из них — руководителем отдела Александром Чеблоковым и специалистами Мариной Никаноровой и Станиславом Скрипкиным — о том, как устроена их работа, почему молекулу с нужными свойствами можно «нарисовать» только после сотен расчетов и в чем секрет «рационального дизайна».
Холст размером в нанометр
Структурная биоинформатика — наука о том, как устроены белки и другие биомолекулы на уровне их трехмерной структуры. А еще — о том, как эти структуры можно изменять, улучшать и создавать заново.
Для «дизайнера» молекул «сырьем» служат аминокислотные последовательности, трехмерные структуры, экспериментальные данные. Задача — понять, как молекула устроена, и предсказать, как точечные изменения в ней повлияют на свойства.
Задачи бывают очень разные, но типовые можно свести к двум словам: оптимизация молекул. Проводя моделирование и анализ структуры, мы предлагаем изменения для решения разных задач: гуманизации — чтобы иммунная система человека не отторгала препарат; стабильности — чтобы белок не сворачивался в неактивную форму; и аффинности — для эффективного связывания молекулы с мишенью в организме.
Но этим задачи не ограничиваются. Команда отдела помогает коллегам с выбором антигенов для иммунизации и в проработке идей, а иногда решает совсем нестандартные задачи. Например, анализирует структуры природных антител или подбирает вырожденные олигонуклеотиды для создания синтетических библиотек.
Марину Никанорову, которая пришла в биоинформатику из нанобиофизики, вдохновляет такая возможность заглянуть внутрь микромира.
Меня захватывает, что благодаря моделированию можно «заглянуть внутрь пробирки»: изучить устройство молекул на уровне их полноатомного строения. И предсказать, как внесение изменений в молекулу повлияет на ее свойства.
Станислав Скрипкин отмечает практическую сторону профессии:
Мы помогаем коллегам из лабораторий сократить количество экспериментов, отсекая неудачные молекулы при помощи вычислительных методов. Ни один продуктовый проект не обходится без нас.
Заглянуть в «чертежи» будущего лекарства
«Дизайн» молекулы начинается с анализа. Специалисты изучают структуру белка-мишени (например, рецептора на поверхности клетки), понимают, какие участки критичны для его работы, и предлагают изменения в молекуле-кандидате, которые могут улучшить ее свойства.
Это похоже на работу профессионального дизайнера, который до начала ремонта видит пространство в чертежах и понимает, как сделать его более удобным, где лучше снести стену, а где — возвести новую и какая планировка будет оптимальной для образа жизни жильцов.
Каждое предложенное изменение — результат сложных расчетов: молекулярный докинг, моделирование взаимодействий, предсказание эффектов мутаций. И за каждым таким расчетом — конкретная задача, которую решает команда.
Эта работа не ведется в вакууме. Отдел структурной биоинформатики — постоянный участник продуктовых команд MabNEXT, платформы BIOCAD по разработке инновационных препаратов на основе моноклональных антител. Экспертиза отдела востребована и в проектах GeneNEXT по генной терапии.
Есть примеры, где мы успешно помогали с разработкой. Например, для молекулы сенипрутуга для лечения болезни Бехтерева мы подбирали гуманизирующие замены — заменяли участки крысиного антитела на человеческие, чтобы иммунная система не отторгала препарат.
В молекуле BCD-277 для лечения PD-L1-экспрессирующих опухолей мы повысили активность и стабильность ферментативного плеча биспецифика. Обычно биспецифик — это антитело, способное связываться с двумя разными мишенями одновременно. В данном случае одно из связывающих плеч заменено на фермент сиалидазу. Это плечо удаляет сиаловые кислоты с поверхности трансформированной, то есть опухолевой, клетки и тем самым помогает ее «демаскировать».
В проекте BCD-245 для терапии нейробластомы мы провели гуманизацию и матурацию антитела — улучшили его, чтобы оно сильнее и точнее связывалось со своей мишенью.
Это работа, которая напрямую влияет на судьбу молекулы: попасть в лабораторию или остаться в компьютере.
Именно мы выступаем в роли фильтра, отсеивая все нерабочие варианты, чтобы сократить временные и финансовые затраты на разработку. Разработка терапевтических молекул может существовать и без использования методов структурной биоинформатики, как это было задолго до развития вычислительных технологий. Однако структурная биоинформатика позволяет эту самую разработку в разы удешевить.
Как хороший дизайнер думает не только о красоте и удобстве интерьера, но и о рациональной экономии бюджета, так и структурный биоинформатик отсекает неудачные молекулы, ведь в конечном счете это сэкономленные деньги и месяцы работы лаборатории.
Именно опыт реальной разработки, по словам Марины Никаноровой, меняет взгляд на профессию.
Когда я пришла в компанию, у меня уже были практические знания и опыт решения задач структурной биоинформатики, но не было глубокого понимания того, как происходит процесс разработки лекарства, какие лабораторные методы используются для характеризации молекулы и какие ее характеристики действительно значимы. Всему этому я сначала обучалась внутри отдела, а затем продолжила накапливать знания, работая над реальными задачами и общаясь с разными специалистами компании. Опыт реальной разработки сильно повлиял на то, как я сейчас смотрю на инструменты структурной биоинформатики и на возможности их дальнейшего развития.
Инструменты «дизайнера» молекул: от нейросетей до суперкомпьютеров
В последние 5–7 лет структурная биоинформатика переживает заметные изменения. Нейросетевые методы и модели вроде AlphaFold и RFdiffusion существенно расширили возможности специалистов. Но нейросети лишь часть их инструментария: многие задачи по-прежнему решаются с помощью методов, основанных на физических моделях.
Для разных задач мы используем разные методы — физические, нейросетевые или их комбинации. Важный навык структурного биоинформатика — понимать, в каких случаях к какому инструменту нужно прибегать, где каждый из них может ошибаться и как относиться к полученным результатам.
Один из ключевых таких инструментов — молекулярная динамика. Она позволяет моделировать движение атомов во времени на основе законов классической механики и изучать, как молекула ведет себя не на статичной картинке, а в динамике. Такие расчеты помогают, например, оценивать стабильность молекул и белковых комплексов или влияние отдельных изменений на их свойства.
AlphaFold — это не решение всех проблем. Шумиха вокруг него и его производных — это все равно шумиха. Важно понимать сильные и слабые стороны разных технологий и учитывать не только широко известные модели вроде AlphaFold, но и другие подходы — например, LLM-агенты и методы, основанные на физике.
Коллеги разделяют этот сдержанный взгляд на возможности нейросетей.
Как и везде, в структурную биоинформатику пришли нейросети, которые упростили многие аспекты работы. Но говорить, что мы окончательно решили проблему фолдинга белков — то есть их сворачивания в трехмерную структуру, — пока рано.
Впрочем, даже с учетом всех ограничений развитие нейросетей уже открыло двери в область, которая еще недавно казалась фантастикой.
Развитие порождает новые возможности. Из наиболее значимых — в научной среде появляется все больше работ по de novo генерации белков к заданной мишени. Потенциально это открывает новые горизонты для структурной биоинформатики и разработки лекарств. Такие возможности важно изучать и тестировать.
De novo дизайн — это создание белков «с нуля», не на основе природных аналогов. Это одно из направлений дальнейшего развития Департамента вычислительной биологии BIOCAD.
Сейчас мы занимаемся инженерией — вносим небольшие изменения в белки. В будущем хотим сместить фокус в сторону дизайна и получения молекул de novo.
Но между «хотим» и «можем» — годы работы, множество экспериментов, проб и ошибок. Именно это и делает профессию одновременно увлекательной и сложной.
Когда теория встречается с реальностью: почему не все работает
Самое сложное в работе «дизайнера» молекул — принять тот факт, что красивая теория может разбиться о реальность эксперимента.
Мне очень нравится цитата Ричарда Фейнмана: «Неважно, насколько красива ваша догадка. Не имеет значения, насколько умен человек, который ее высказал. Единственное, что имеет значение, — это соответствие результатов вычислений или предположений реальным наблюдениям и экспериментам». В полной мере это понимаешь, только когда на практике сталкиваешься с тем, как твоя стройная и красивая теория разбивается вдребезги о суровую реальность результатов лабораторных опытов.
И если со стороны иногда может показаться, что структурные биоинформатики просто «рисуют красивые картинки», то внутри профессии это выглядит иначе. За каждой визуализацией — часы расчетов, годы опыта и десятки пересмотренных гипотез. То, что для непосвященного выглядит как готовая «иллюстрация», на самом деле результат сложнейшего анализа, где каждый элемент имеет физический смысл.
Молекулы — не статичные картинки в учебнике. Они находятся в растворе, постоянно движутся и взаимодействуют с другими молекулами. И предсказать все это с абсолютной точностью невозможно.
Новички при анализе структуры часто воспринимают ее как статичную, хотя молекулы находятся в постоянном движении. Понимание этого позволяет опытным специалистам делать корректные выводы там, где новичок может ошибиться.
Эта подвижность — лишь одна из многих сложностей. Другая — сама природа вычислительных методов, которые требуют не только знаний, но и колоссального терпения.
Когда ты тратишь на запуск какого-то инструмента часы, а на выходе получаешь ерунду — это учит терпению. Или когда на сборку системы для молекулярной симуляции уходят дни, а она постоянно взрывается. И вот ты наконец справился, расчеты запущены, и ты считаешь дни до получения заветных результатов.
И это важнейший навык — не сдаваться, когда расчеты длятся днями, а результат не совпадает с ожиданиями. Идти в лабораторию, получать данные, пересматривать модели, пробовать снова.
Одни верят каждому предсказанию, другие не верят ничему. А истина посередине: мы работаем не с реальностью, а с моделями. Иногда наши предположения срабатывают, иногда — нет. Именно так к ним и нужно относиться.
Когда же прогноз срабатывает — это момент настоящей радости.
Есть моменты, когда я особенно остро чувствую, что все было не зря: ко мне приходят результаты из лаборатории по проверке предложенных мной модификаций молекулы, и я вижу, что часть из них действительно сработала. В этот момент все мои теории превращаются в реальные результаты, которые потенциально могут сделать наше лекарство чуточку лучше.
Один в поле не воин: как рождается синергия
В BIOCAD структурные биоинформатики не работают в изоляции. Их задача — не просто сделать расчет и забыть, а встроиться в большую команду: продуктовые менеджеры, биологи и специалисты, которые занимаются экспериментальной проверкой и характеризацией молекул.
Мне невероятно повезло, что здесь меня окружает команда заряженных и эрудированных специалистов, взаимодействуя с которыми я учусь смотреть на задачи под разными углами.
Такая команда — результат целенаправленного развития и экосистемы, которую BIOCAD выстраивал годами.
У BIOCAD крупный и развитый департамент в области вычислительной биологии. В России не так много мест, где специалист может работать в команде такого масштаба.
Работа в команде — это не только про решение задач, но и про постоянное обучение. Каждую неделю отдел собирается на внутренний журнальный клуб, где обсуждают свежие научные статьи.
Мы с коллегами стараемся актуализировать знания как каждый по отдельности, так и вместе, делясь ими друг с другом: каждую неделю мы встречаемся на нашем внутреннем журнальном клубе, на котором обсуждаем прочитанные статьи.
А еще — наставничество. Марина была наставником двух стажеров отдела и трех студентов программы ВШЭ.
Работа наставником научила меня грамотнее формулировать цели и задачи исследования, оценивать временные затраты на них, а также ставить эти задачи перед своими подопечными.
Этот опыт меняет мышление: начинаешь видеть не только «как сделать», но и «зачем это нужно» и «стоит ли тратить на это время».
Не просто работа, а область интереса
Структурные биоинформатики BIOCAD — это «рациональные дизайнеры». Они не просто «рисуют красиво», а инженерно просчитывают каждое изменение в молекуле. Они дизайнеры, но вместо макетов и чертежей у них — алгоритмы и суперкомпьютеры. Они программисты, но их код должен предсказывать поведение живых систем. Они физики, но их расчеты проверяют в пробирке.
Их инструменты не идеальны, их теории не всегда подтверждаются, но именно эти специалисты строят мост между вычислительной гипотезой и реальным лекарством.
Их работа — не гарантия, а поиск. И они к этому готовы: если расчеты не совпадают с экспериментом, они возвращаются к модели, пересматривают гипотезы, ищут новые решения.
Понимание методов и их ограничений, критическое мышление и любовь к делу. Структурная биоинформатика для членов нашей команды — не просто работа, а настоящее увлечение и часть жизни.