Дайджест #9. Когда лечение оборачивается другой стороной. Аутоантитела. Естественные киллеры, снова кишечная микробиота

Иммунотерапия пациентов применяется не так давно, но уже зарекомендовала себя как эффективный способ стимуляции иммунной системы. Но иногда этот способ лечения дает осечку и приводит к серьезным аутоиммунным нарушениям. Почему это происходит и какие именно препараты на основе биомолекул провоцируют выработку аутоантител, читайте в новом дайджесте.

Естественные киллеры через посредников делают опухоли более толерантными

В онкологии важными участниками считаются миелоидные супрессорные клетки (MDSC, myeloid-derived suppressor cells), которые подавляют иммунный ответ в опухоли. В новом исследовании решили изучить, как на MDSC, не отвечающие на терапию иммунными чекпоинтами, влияют другие типы клеток, в частности NK-клетки — естественные киллеры. Выяснилось, что при контакте NK-клеток с микроокружением опухоли повышается экспрессия факторов, влияющих на MDSC, которые подавляют Т-лимфоциты. Этот процесс сопровождается нарушением презентации антигенов и усилением стрессовой реакции. Получается, что NK-клетки, ассоциированные с опухолью, стимулируют MDSC-клетки, что в итоге подавляет иммунный ответ. Если ингибировать этот механизм передачи сигналов от NK-клеток к MDSC через сигнальный путь IL-6/STAT3, можно сделать опухоль «видимой» для Т-клеток, в результате чего рост опухоли и шансы метастазирования снижаются. — Tumor-associated NK cells drive MDSC-mediated tumor immune tolerance through the IL-6/STAT3 axis.

Естественные киллеры распознают другие типы клеток благодаря рецепторам на своей поверхности. После узнавания NK-клетка активируется и запускает сигнальный каскад. Источник: адаптировано из MDPI

Как побороть хромосомную нестабильность при раке

Геномная и хромосомная нестабильность — один из ключевых признаков рака (hallmarks of cancerl), который наблюдается в 60–80% всех случаев онкозаболеваний человека. Из-за нарушений при репарации ДНК раковые клетки накапливают новые мутации, что приводит к устойчивости опухолей к терапии и метастазированию. Хромосомная нестабильность — огромная проблема для онкотерапии, так как неясно, против каких мишеней разрабатывать лекарства и как производить диагностику у пациентов. Однако за последние десять лет исследователи накопили данные о поведении нестабильных опухолей и сценариях хромосомных ошибок, которые открывают новые терапевтические стратегии для лечения рака. В новом обзоре подробно разбирают эти вопросы, которые потенциально способны помочь в разработке терапевтических стратегий для пациентов с раком. В частности, среди возможных подходов к лечению отмечают ингибиторы KIF18A, агенты, реактивирующие р53, а также ингибиторы PLK4 — все эти молекулы находятся на разных стадиях клинических исследований. — Targeting chromosomal instability in patients with cancer.

Источник: Nature Reviews Clinical Oncology

Варианты хромосомных перестроек при раке. В их числе — хромотрипсис (сценарий, при котором в хромосомах клетки происходят множественные перестройки), появление внехромосомных кольцевых ДНК, которые могут случайным образом встраиваться в клетки; эпигенетические модификации, когда происходят перестройки ДНК и гистонов, в результате чего изменяется экспрессия генов; воспалительный сигналинг, а также анеуплоидии (изменение числа хромосом в клетках) и генетическая гетерогенность.

Клеточные перестройки ингибируют метастазирование при РМЖ

Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) — самый агрессивный тип рака молочной железы, который отличается повышенной способностью образовывать метастазы. Многие научные группы изучают возможности терапии этой пока еще неизлечимой опухоли. Ранее уже было показано, что тритерпеноид изотоосенданин (ITSN, isotoosendanin) снижает метастазирование при ТНРМЖ, воздействуя на рецептор TGFβR1. Это происходит за счет прямого связывания с рецептором, в результате чего блокируется активация всего сигнального пути метастазирования. Однако этот механизм не работает в случае сверхэкспрессии гена GOT2. Этот ген отвечает за целый каскад процессов, в том числе за деление митохондрий и образование ламеллоподий (выростов цитоскелета) в клетках ТНРМЖ, что ускоряет образование метастазов. Однако даже в этом случае изотоосенданин приходит на помощь: его добавление к опухолевым клеткам ингибирует ген GOT2 и способствует деградации белка MYH9, который запускает клеточные перестройки. Получается, что молекула ITSN может стать тем самым средством, которое облегчает течение ТНРМЖ. — Isotoosendanin inhibits triple-negative breast cancer metastasis by reducing mitochondrial fission and lamellipodia formation regulated by the Smad2/3-GOT2-MYH9 signaling axis.

Источник: Acta Pharmacologica Sinica​

Под влиянием изотоосенданина снижается деление митохондрий, которые обеспечивают опухолевые клетки энергией, а также блокируется образование «клеточных ног» — ламеллоподий. Этот процесс контролируется при участии сигнального пути Smad2/3-GOT2-MYH9.

Кишечная микробиота вновь помогает в оценке заболеваний

Бактерии, населяющие кишечник, связаны с развитием множества заболеваний, включая нейродегенеративные. В новом исследовании попробовали оценить вклад микробиоты в течение рассеянного склероза на мышах — для этого использовали модель экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита. Однако состав микроорганизмов не позволил однозначно предсказать степень тяжести заболевания. В частности, кишечный симбионт человека, Akkermansia muciniphila, продемонстрировал различную связь с тяжестью болезни в зависимости от разнообразия остальных обитателей кишечника. Также у мышей с одинаковой микробиотой выявили значительные различия в течении аутоиммунного энцефаломиелита. При этом удалось продемонстрировать вклад иммуноглобулина, А как надежного маркера в развитии заболевания: в зависимости от степени его покрытия в кишечнике до начала болезни изменяется и сценарий развития рассеянного склероза. Все эти результаты подчеркивают необходимость учитывать сложные взаимоотношения между различными микробными популяциями, которые влияют на развитие болезни. — Gut microbial factors predict disease severity in a mouse model of multiple sclerosis.

Источник: Nature Microbiology

С помощью состава кишечной микробиоты потенциально возможно предсказывать сценарий развития аутоиммунных заболеваний, в том числе рассеянного склероза.

Распространенность антифосфолипидных аутоантител при псориазе

Иногда при терапии пациентов некоторыми биопрепаратами, например ингибиторами фактора некроза опухоли (TNF, tumor necrosis factor), в организме продуцируются антитела. Это может приводить к аутоиммунным нарушениям, например к псориазу — хроническому воспалительному заболеванию, при котором на коже появляются шелушащиеся приподнятые бляшки. В недавнем исследовании решили изучить клинические параметры выработки антифосфолипидных аутоантител у пациентов с псориазом, которые проходят курс лечения препаратами на основе биомолекул: ингибиторами TNF, интерлейкина 17 и интерлейкина 23. Выяснилось, что чаще всего антифосфолипидные аутоантитела появлялись при лечении с использованием ингибиторов TNF. Также удалось установить, что присутствие аутоантител связано с наличием у пациентов артрита и в случае более тяжелого течения псориаза. — Prevalence of antiphospholipid autoantibodies associated with biologics treatment for psoriasis.

Механизм патогенеза при бляшечном псориазе. Источник: MDPI​