Научный дайджест #34: уничтожаем опухоли изнутри

Мутации в гене p53 — главном страже нашего генома — встречаются почти у половины пациентов со злокачественными новообразованиями. Долгое время они оставались «крепким орешком» для фармакологии. Недавно исследователи нашли способ обратить это «оружие» опухоли против нее самой с помощью системы CRISPR-Cas12a2. Своеобразный «хроматиновый шредер» буквально измельчает ДНК клеток, вызывая программируемую клеточную гибель. О том, как конкретно работает эта технология, а также о других захватывающих новостях из мира науки читайте в нашем новом дайджесте.

Молекулярный «клей» против рака: как уничтожить неуязвимый онкоген

Колоректальный рак, связанный с мутацией в гене BRAF, — это агрессивная опухоль кишечника, которая плохо поддается стандартному лечению из-за высокой устойчивости к препаратам. Ключевым фактором выживания опухолевых клеток считается РНК-связывающий белок HuR. Долгое время он оставался недоступной мишенью для классической фармакологии.

Но недавно исследователи из Китая разработали новый подход к лечению этого подтипа колоректального рака. Им стал своеобразный молекулярный «клей» — молекула dHuR, которая связывает белок HuR с клеточным «мусоросборщиком» (лигазой CRBN) и запускает его направленное уничтожение. Разрушение HuR нарушает сплайсинг РНК, приводя к синтезу дефектного белка BRAF. Это полностью блокирует онкогенный сигнальный путь и вызывает гибель опухолевых клеток. В перспективе технология молекулярного клея поможет создать безопасные и высокоточные препараты для пациентов с запущенными формами колоректального рака. — Molecular glue degraders of HuR suppress BRAF-mutant colorectal cancer.

Криоэлектронная структура комплекса DDB1-CRBN с белком HuR. Источник: PDB

Как хромосомная нестабильность и анеуплоидия отбирают гены-драйверы

Одним из наиболее агрессивных видов опухолей считается базальноподобный рак молочной железы. Обычно он связан с масштабными нарушениями числа хромосом — анеуплоидией. Долгое время эти генетические дефекты считались случайным побочным эффектом, а не драйвером выживания опухоли. Однако в недавнем исследовании с помощью системы CRISPR-KOALA ученые установили, что этот генетический хаос работает как своеобразный эволюционный фильтр. Он заставляет опухоль отбирать специфические гены-драйверы, которые компенсируют потерю жизненно важных участков ДНК. Выявленные механизмы адаптации, основанные на 90 новых генах-кандидатах, указывают на скрытые уязвимости опухолей. А значит, открывают перспективы для создания новых таргетных препаратов против наиболее сложных форм рака. — Aneuploidy selects for the acquisition of driver genes in breast cancer.

Схема получения клеток для последующего изучения анеуплоидий. Источник: Nature

Невидимый «тормоз» WNT: как клетка настраивает путь, связанный с развитием опухоли

Комплекс разрушения β-катенина регулирует передачу сигналов по оси WNT-β-катенина и считается основной терапевтической мишенью при лечении колоректального рака. С помощью глубокого мутационного сканирования ученые выяснили: этот комплекс обладает механизмом саморегуляции, при котором сам субстрат — β-катенин — помогает стабилизировать поврежденный комплекс, удерживая сигнальный путь на оптимальном для выживания раковой клетки уровне. Обнаружение этого свойства авторегуляции открывает новые возможности для таргетной терапии, позволяя разрушить защиту опухоли, в том числе при лечении колоректального рака. — Mutational scanning reveals substrate-assisted autoregulation of the WNT destruction complex.

Схема передачи сигналов по пути Wnt-β-катенина. Источник: Nature

Как уничтожить опухоль изнутри с помощью CRISPR

Генетические мутации, связанные с развитием рака, часто встречаются в белках-супрессорах опухолей. К ним относится и транскрипционный фактор p53, который изменяется примерно в 40–50% случаев. При этом большая часть существующих методов лечения не позволяет воздействовать на большинство подобных мутаций. Причина в том, что мутантные белки обычно не имеют определенных «карманов» связывания лекарственных препаратов.

Однако в недавнем исследовании, проведенном в лаборатории Дженнифер Даудны (той самой, которой присудили Нобелевскую премию в 2020 году), удалось найти обходной путь. Вместо классического «исправления» мутаций ученые запрограммировали систему CRISPR-Cas12a2 на распознавание специфических мутантных РНК-транскриптов в раковых клетках, например мутантного гена p53 или делеций в гене EGFR. При обнаружении мишени фермент Cas12a2 переходит в режим неспецифического расщепления (trans-cleavage). Он буквально «разрезает» на куски весь хроматин внутри опухолевой клетки, вызывая ее мгновенную гибель и не затрагивая здоровые ткани. Адаптация этой системы в будущем позволит эффективно бороться даже с самыми агрессивными видами рака, подбирая молекулярный «ключ» к индивидуальным мутациям каждого пациента. — Targeting Cancer-Specific Mutations with RNA-Triggered Chromatin Shredding.

Структура комплекса CRISPR-Cas12a2. Источник: GeneNews

Как защитить память после травмы мозга: укрощение «прожорливой» микроглии

Когнитивные нарушения часто становятся тяжелым последствием очаговых повреждений коры головного мозга. Они существенно снижают качество жизни пациентов после травм или инсультов. В недавнем исследовании ученые показали, что отсроченное «увядание» умственных способностей вызывают клетки микроглии в таламусе. Именно на них антитела IgG активируют рецепторы FcγR и белок CD9 при повреждении мозговой коры, заставляя защитные клетки «пожирать» здоровые синапсы.

Чтобы остановить этот разрушительный процесс, исследователи разработали моноклональные антитела, нацеленные на блокировку белка CD9. Эксперименты на мышах показали: «выключение» этого молекулярного пути предотвращает синаптический «аппетит» микроглии. В результате удается сохранить когнитивные функции и память после травмы. В перспективе такие антитела могут стать основой препаратов для защиты мозга и реабилитации пациентов после инсультов и черепно-мозговых травм. — FcγR- and CD9-dependentsynapse-engulfing microglia in the thalamus drive cognitive impairment following cortical brain damage in mice.

Многообразие функций микроглии, связанных с нейродегенеративными заболеваниями. Источник: Nature