Как обеспечивается качество лекарственных препаратов
Говорим о том, как обеспечить качество лекарственных препаратов и кто занимается этим в BIOCAD.
Ангел-душитель
Помните мультфильм «Балто»? В нем дворовый пес возглавляет упряжку, чтобы доставить чудо-лекарство от дифтерии и спасти детей маленького городка Ном на Аляске. Эта история основана на реальных событиях. До появления вакцинации в начале XX века дифтерия была одной из основных причин детской смертности.
Возбудитель, бактерия Corynebacterium diphtheriae, после попадания в организм начинает вырабатывать токсин, который поражает слизистые оболочки дыхательных путей. В результате в горле образуется плотная пленка, которая может привести к удушью2. Поэтому в народе болезнь называли «ангелом-душителем»1.
Первое лекарство против дифтерии появилось лишь в конце XIX века. Это была антитоксическая сыворотка, получаемая из крови лошадей, которых специально заражали бактерией. Содержащиеся в ней лошадиные антитела нейтрализовали токсин в организме человека и помогали справиться с болезнью1.
Во всем виноват Джим
19 октября 1901 года доктор Харрис из Сент-Луиса осмотрел девочку по имени Бесси Бейкер, страдавшую тяжелой формой дифтерии. Как было принято, он ввел ей противодифтерийную сыворотку, а также сделал профилактические инъекции ее младшим братьям и сестрам.
На следующий день Бесси умерла от столбняка, а еще через неделю скончались двое ее братьев и сестер. Так началась одна из самых страшных трагедий в истории здравоохранения: 13 детей погибли из-за того, что противодифтерийная сыворотка оказалась заражена столбняком.
Расследование установило, что сыворотку получили от лошади по кличке Джим, которая через два дня после этого погибла от столбняка. Хотя большая часть материала была уничтожена, сыворотка Джима все же попала в готовый препарат, что стало причиной гибели детей3.
В те годы каждый производитель устанавливал собственные стандарты качества. Один и тот же препарат, изготовленный на разных фабриках, мог существенно различаться по составу, содержанию действующего вещества и количеству примесей. Государственного контроля за производством и безопасностью лекарств не существовало. В результате врач мог получить неэффективный или даже опасный препарат.
Произошедшая трагедия стала причиной принятия в США Закона о контроле биопрепаратов (Biologics Control Act), который впервые установил правила производства вакцин и антитоксических сывороток3.
В погоне за качеством
С начала XX века контроль качества лекарственных препаратов постоянно ужесточался. В отличие от большинства потребительских товаров, даже незначительные отклонения от дозировки или состава лекарства могут иметь серьезные последствия для здоровья людей. Избыток действующего вещества способен вызвать побочные эффекты, а его недостаток — сделать лечение неэффективным4.
Требования к лекарственному препарату:
- Стабильная эффективность
Каждая доза препарата должна обеспечивать заявленный лечебный эффект и обладать свойствами, указанными в инструкции. Разброса в эффективности между разными партиями быть не должно. - Чистота
Лекарство не должно содержать посторонних примесей, которые могут снижать его эффективность или представлять угрозу для пациента. - Доступность
Производственная система должна быть надежной и обеспечивать стабильный выпуск препарата, чтобы он всегда был доступен для пациентов.
Глаза и уши
На современных производствах качество лекарственного препарата проверяется на всех стадиях его разработки — от создания молекулы в лаборатории до выпуска промышленных серий. Для проведения контроля качества используются аналитические методики.
В BIOCAD работает Отдел разработки и валидации аналитических методик, сотрудники которого подбирают надежные методы оценки качества для каждого выпускаемого препарата.
Аналитические методики — это «глаза» и «уши» всех сотрудников, вовлеченных в создание лекарства: от исследователей, работающих с молекулой, до специалистов, запускающих серийное производство. Без надежной аналитики невозможно ни разработать, ни произвести, ни выпустить препарат.
Разработка аналитических методик
В BIOCAD создают самые разные лекарства: от малых молекул и малых белков до генотерапевтических препаратов и моноклональных антител. Поскольку препараты различаются по механизму действия, химическим и физическим свойствам, для их оценки постоянно требуется разрабатывать новые аналитические методики.
Требования к аналитической методике:
- Аналитическая методика должна быть разработана на современном оборудовании, которое позволяет проводить измерения с высокой точностью.
- Методика должна быть воспроизводимой, то есть давать одинаковые результаты при повторных анализах и при использовании в разных лабораториях.
- Быть достаточно быстрой и экономичной, чтобы ее можно было применять регулярно и при контроле больших серий препаратов.
- Для анализа должно использоваться доступное оборудование и реактивы.
- Каждая методика должна сопровождаться полным пакетом документации, которая необходима в том числе для регистрации препарата при выводе его в обращение.
Валидация — проверка надежности
Если аналитическая методика ненадежна, она может давать ложные результаты. Например, проведенный по ней анализ может показать чистоту препарата 99%, хотя на деле в нем содержится повышенное количество примесей. У человека такое лекарство может вызвать серьезные нежелательные реакции или даже привести к гибели. Чтобы исключить подобные ошибки и подтвердить, что методика действительно точная, воспроизводимая и специфичная, проводится ее валидация.
Мало разработать методику — нужно еще доказать, что она будет работать в разных руках и на аналогичном оборудовании.
Кто работает в отделе
Сегодня команда BIOCAD включает несколько отделов, состоящих из выпускников ведущих вузов по химическим, фармацевтическим, биотехнологическим и биологическим специальностям. Команды разделены на три направления: Отдел разработки и валидации аналитических методик, Отдел биологических исследований, Биоаналитический отдел. Дополнительно работает группа, которая формирует регистрационные досье и систематизирует документацию по аналитическим методикам и их валидации для каждого препарата.
Мы стараемся готовить кадры со студенческой скамьи. Для этого у нас есть программы стажировок, практик, наставничество на период испытательного срока, программы обучения. Мы стараемся поддерживать в отделе атмосферу взаимопомощи, обсуждать трудности, помогать друг другу, учиться и совершенствоваться. Для меня главное — искренний интерес к своей работе: если горишь делом, можно справиться с любой задачей.
Платформенные технологии и экономия времени
Раньше для каждого препарата, выпускаемого в BIOCAD, приходилось разрабатывать отдельные методики анализа, проводить их валидацию и готовить полный пакет документации. Такой процесс занимал более десяти недель. В последние годы в практику вошел платформенный подход. В нем используются стандартизированные решения, которые подходят для оценки качества сразу всего класса лекарственных препаратов.
Внедрение платформенного подхода помогло сократить время на разработку ряда методик в 5 раз
Работа отдела постоянно совершенствуется: мы внедряем новые методы анализа и используем современные инструменты. Сегодня, например, начинаем применять искусственный интеллект для подготовки операционных процедур и обучающих материалов.
Одним из главных результатов я считаю прогресс во взаимодействии с регуляторными органами. Если еще в 2020 году мы получали от Министерства здравоохранения многостраничные документы с замечаниями по методикам анализа, то теперь, благодаря платформенным методикам и оптимизации рабочих процессов, количество замечаний существенно сократилось. Чаще всего они касаются лишь редакционных деталей.
Это подтверждает, что наши методики стали надежными. Для нас это особенно важно, ведь такой результат позволяет быстрее выводить новые препараты на рынок, делать их доступными для пациентов и помогать людям получать необходимое лечение как можно скорее.