Изменить состав суставов: как протекает ревматоидный артрит

Для человека, который столкнулся с ревматоидным артритом (РА), история болезни складывается из внезапно возникших симптомов. Например, утром после пробуждения невозможно сжать кулак: пальцы припухли, скованы и болят при движении. Так зачастую выглядит дебют ревматоидного артрита. Однако исследования показывают, что у части пациентов — особенно при ACPA-положительном РА — иммунологические изменения могут начинаться за несколько лет до появления первых клинических симптомов.

Сегодня, во Всемирный день борьбы с ревматоидным артритом, предлагаем поговорить об этой болезни, рассказать о ее симптомах, которые не сводятся только к боли и ограничению движений, а также разобраться, что современной науке уже известно о ее лечении.

Описываемые ниже механизмы не универсальны. Они не относятся к другим заболеваниям суставов, например остеоартриту или подагре. Более того, даже в рамках РА значительная часть современных данных касается прежде всего ACPA-положительной формы заболевания — именно о ней пойдет речь в статье.

«Тихий» период: как начинается развитие болезни

Артрит — это общее название воспалительного процесса в одном или нескольких суставах. Ревматоидный артрит — системное иммуновоспалительное заболевание, при котором иммунная система поражает собственные ткани, прежде всего синовиальную оболочку суставов. В результате развивается хроническое воспаление, которое без эффективного лечения со временем может приводить к повреждению хряща и кости и деформации сустава [1].

Однако не стоит думать, что ревматоидный артрит настигает людей внезапно. У части пациентов иммунологические изменения могут возникать задолго до появления первых ощутимых симптомов. Один из признаков повышенного риска развития ревматоидного артрита в будущем — появление в крови аутоантител. В первую очередь речь идет об ACPA — антителах к цитруллинированным белкам, которые в клинической практике обычно определяют с помощью теста на антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП, или anti-CCP), а также о ревматоидном факторе [2]. Эти аутоантитела могут обнаруживаться за несколько лет до первых клинических проявлений, а в отдельных случаях — еще раньше [3, 4].

В развитии РА условно выделяют преклиническую и симптоматическую стадии. До формирования характерной клинической картины у разных людей могут наблюдаться разные состояния [5]:

• иммунологические изменения, например появление ACPA или ревматоидного фактора, без каких-либо жалоб;
• неспецифические симптомы, например боль или скованность в суставах, еще без клинически определяемого артрита;
• субклиническое воспаление суставов, которое может выявляться с помощью УЗИ или МРТ.

У части людей следующим этапом становится уже клинический артрит с припухлостью суставов, выявляемой при осмотре.

При этом наличие ACPA или других маркеров отнюдь не означает, что человек обязательно заболеет. На этом этапе можно говорить лишь о риске развития болезни, степень которого зависит от сочетания аутоантител, симптомов и признаков воспаления [6].

Более того, до сих пор неясно, почему у одних людей антитела, ассоциированные с риском ревматоидного артрита, могут десятилетиями обнаруживаться в крови без клинических проявлений, тогда как у других со временем развивается заболевание [2]. Из-за этой непредсказуемости наличие таких антител, как ACPA, и других факторов риска указывает лишь на потенциальную уязвимость, но не означает, что болезнь обязательно разовьется. Вот почему анализ на такие антитела не подходит для массового самостоятельного скрининга здоровых людей [7] — без учета симптомов, результатов осмотра и других исследований положительный тест имеет ограниченную прогностическую ценность.

Лотерея факторов: оцениваем риски развития болезни

Ревматоидный артрит — это классический пример комплексного заболевания, вероятность развития которого связана со множеством самых разных факторов. Условно говоря, риск РА можно представить как пазл из множества факторов, однако ни обязательный набор таких «кусочков», ни единая последовательность их сочетания пока не известны. Тем не менее несколько таких факторов риска выделить можно: генетическую предрасположенность, возраст, состояние здоровья, пол, внешние факторы и образ жизни.

Если говорить о генетических факторах риска, в числе наиболее известных можно назвать группу генов главного комплекса гистосовместимости, в частности ген HLA-DRB1 [8, 9] (часто его связывают с серотипом HLA-DR4). Белки HLA-DRB1 участвуют в представлении фрагментов белков Т-лимфоцитам. Некоторые аллели этого гена, ассоциированные с риском ревматоидного артрита, способны особенно эффективно связывать определенные измененные пептиды, в том числе цитруллинированные, что может способствовать развитию аутоиммунного ответа.

Среди других биологических и внешних факторов, которые потенциально повышают вероятность появления заболевания, можно выделить:

• пол: женщины заболевают ревматоидным артритом примерно в два-три раза чаще мужчин [10, 11]; некоторые исследования также отмечают у них более высокие показатели активности заболевания;
• возраст: болезнь может начаться в любом возрасте, но вероятность ее развития увеличивается с возрастом [12];
• гормональный фон: половые гормоны рассматриваются как один из факторов, способных влиять на риск РА; в частности, исследования обнаруживают более высокий риск заболевания после наступления менопаузы [13, 14];
• курение: связано с усилением цитруллинирования белков и повышенным риском формирования ACPA; особенно выражена эта связь у людей с определенными аллелями HLA-DRB1 [15, 16];
• ожирение: жировая ткань выделяет адипокины — сигнальные молекулы, некоторые из которых обладают провоспалительным действием и могут участвовать в развитии иммунных нарушений;
• некоторые инфекции: вирусные и бактериальные агенты изучаются как возможные факторы, способные влиять на риск ревматоидного артрита или запускать иммунные изменения у предрасположенных людей. В частности, исследуется роль бактерий полости рта, связанных с пародонтитом, а также вируса Эпштейна — Барр и некоторых других инфекций, однако для большинства этих факторов прямая причинная связь с развитием РА пока не установлена [17, 18].

«Пограничные конфликты»: где и каким образом проявляется болезнь

Ревматоидный артрит часто ассоциируется с хроническим воспалением суставов. Одна из ведущих гипотез предполагает, что у части людей ранние иммунологические изменения, связанные с будущим развитием ревматоидного артрита, могут возникать на слизистых оболочках — там, где организм постоянно контактирует с внешней средой. Среди них наиболее активно изучают три локации [19]:

• легкие — особенно если речь идет о человеке, который курит или длительно подвергается воздействию некоторых вдыхаемых частиц. Такие воздействия могут поддерживать воспаление дыхательных путей и усиливать процессы, связанные с цитруллинированием белков, что рассматривается как один из возможных путей формирования аутоиммунного ответа [20];
• полость рта — в частности, исследователи обнаруживают связь между пародонтитом и риском ревматоидного артрита. Особый интерес вызывает бактерия Porphyromonas gingivalis: она вырабатывает пептидиларгинин-деиминазу — фермент, способный участвовать в цитруллинировании белков. Предполагается, что образование таких измененных белков может способствовать нарушению иммунной толерантности и появлению ACPA, однако роль этого механизма в развитии РА у человека пока окончательно не доказана [21];
• кишечник — изменения состава микробиоты и барьерной функции слизистой также изучаются как возможное звено в развитии аутоиммунного ответа. Предполагается, что они могут влиять на активность местной иммунной системы, однако пока неизвестно, являются ли такие изменения причиной, следствием или сопутствующим признаком этого процесса [19].

Но, несмотря на связь «пограничных зон» с началом заболевания, нельзя говорить о некоем едином «месте начала» ревматоидного артрита. У одного человека первичные изменения могут возникать преимущественно в легких, у другого — в полости рта или кишечнике, а у третьего может не быть очевидного воспалительного очага ни в одной из этих областей. Также до конца непонятно, возникают ли изменения в разных слизистых независимо или связаны между собой и в какой последовательности они развиваются [19]. Поэтому тезисы вроде «ревматоидный артрит начинается в кишечнике» или «всегда начинается с пародонтита» были бы чрезмерным упрощением.

Механика артрита: как «свои» молекулы становятся «чужаками»

В норме иммунная система распознает собственные белки как «свои». При воспалении, повреждении тканей, воздействии табачного дыма или инфекционных факторов некоторые белки могут подвергаться цитруллинированию.

Само по себе цитруллинирование — это вполне себе обычный физиологический процесс. Например, когда клетки стареют, сталкиваются со стрессом или воспалением, аминокислота аргинин в составе их белков (например, фибрина или фибриногена) под действием ферментов пептидиларгининдеиминаз (PAD) превращается в цитруллин. Однако в некоторых случаях — например, когда «сошлись» вместе несколько факторов риска, о которых мы говорили выше, — измененные белковые фрагменты могут начать восприниматься клетками иммунной системы как потенциально чужие. Так, у носителей некоторых вариантов HLA-DRB1 определенные цитруллинированные фрагменты белков могут особенно хорошо связываться с молекулами HLA и эффективнее представляться Т-лимфоцитам [9, 22]. В результате иммунная система у части людей начинает распознавать такие измененные собственные белки как мишени и вырабатывать против них ACPA.

ACPA могут участвовать в воспалении несколькими путями. Так, они способны образовывать иммунные комплексы, взаимодействовать с клетками иммунной системы и активировать остеокласты — клетки, в норме участвующие в разрушении старой костной ткани. Экспериментальные исследования также показывают, что некоторые ACPA могут быть связаны с болью и потерей костной массы еще до появления явного воспаления суставов, как на более поздних стадиях ревматоидного артрита [22].

Важно отметить, что ACPA — это не один-единственный вид молекулы, а целая группа антител с разными мишенями и биологическими свойствами. Пока что до конца не ясно, какие именно цитруллинированные белки имеют ключевое значение в развитии болезни у конкретного пациента [23]. Однако одного наличия ACPA недостаточно для возникновения ревматоидного артрита: такие антитела годами обнаруживаются у некоторых людей без клинических проявлений болезни, а часть пациентов с РА вовсе остается ACPA-отрицательной.

Модель «двух ударов»: почему страдают именно суставы

Аутоантитела могут годами циркулировать в крови без клинически определяемого воспаления суставов. Согласно одной из гипотез, для перехода от системной аутоиммунной реакции к клиническому синовиту может потребоваться дополнительное событие — так называемый второй удар (double-hit hypothesis) [24]. На первом этапе формируются аутоантитела, в том числе ACPA, еще до развития артрита [25]. Что именно затем запускает воспаление в суставах, пока неизвестно: среди возможных факторов обсуждаются, например, травма и инфекция, но универсальный «второй удар» не установлен [25, 26]. Если хроническое воспаление закрепляется в синовиальной оболочке, она утолщается и разрастается, а активированные иммунные клетки и медиаторы воспаления постепенно способствуют повреждению хряща и кости [27].

Есть и другая версия: антитела ACPA могут воздействовать на ткани до развития полноценного воспаления суставов, например через активацию остеокластов и усиление болевой чувствительности. Однако эти данные в значительной степени получены в экспериментах на животных и клеточных культурах [22, 26].

«Плюс» vs. «минус»: что из себя представляет ACPA-отрицательный артрит

Описанные выше механизмы — от возможной роли слизистых оболочек до цитруллинирования — относятся прежде всего к ACPA-положительному ревматоидному артриту, на который приходится около 60–80% случаев заболевания. Однако у части пациентов ACPA не обнаруживаются. Клинически ACPA-положительный и ACPA-отрицательный ревматоидный артрит могут проявляться сходным воспалительным поражением суставов, однако механизмы развития и особенности течения этих форм могут различаться [28–32].

Возможно ли перехватить болезнь еще на старте?

Исследователи уже несколько лет проверяют, можно ли отсрочить или предотвратить развитие клинического артрита у людей с высоким риском РА. В такие исследования включают людей с различными признаками повышенного риска — например, ACPA и ревматоидным фактором, болями в суставах, которые врачи рассматривают как возможный предвестник РА, или субклиническим воспалением суставов по данным МРТ [33]. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях изучались, в частности, метотрексат, абатацепт и ритуксимаб [34, 35]. Результаты различаются: некоторые вмешательства позволяли отсрочить развитие артрита или уменьшить вероятность его появления в определенных группах участников, но ни один из изученных подходов пока не показал надежного предотвращения РА у всех людей высокого риска.

Пока ни один из изучаемых подходов к предотвращению ревматоидного артрита у людей с высоким риском его развития не вошел в стандартную клиническую практику. Такое профилактическое лечение остается предметом исследований. Если же развивается клинический артрит, необходимость и сроки начала терапии определяет ревматолог на основании всей клинической картины.

Подводя итоги, можно сказать, что развитие ревматоидного артрита — это не линейный процесс, при котором один-два фактора риска автоматически запускают воспаление. Это, скорее, уравнение из множества параметров: генетические особенности, внешние воздействия, иммунологические изменения, в том числе появление аутоантител, и другие факторы могут менять вероятность заболевания, но ни один известный набор не позволяет заранее определить, у кого именно разовьется ревматоидный артрит. Понимание преклинической стадии болезни при этом дает исследователям надежду, что в будущем мы научимся предотвращать артрит до того, как он запустит необратимые повреждения суставов.