Рак молочной железы: лабиринт, где у каждого свой маршрут

Представьте, что вы входите в древнегреческий лабиринт. Только вместо одного Минотавра там — множество разных чудовищ, и у каждого своя природа: один дышит огнем, другой покрыт ядовитой чешуей, третий неуловим, как тень. Главная задача — понять, с кем именно придется иметь дело и где его уязвимое место, а затем одолеть чудовище и выйти из лабиринта победителем.

Такой же принцип лежит в основе современной онкологии. Сегодня поговорим о самом распространенном онкологическом заболевании в мире — раке молочной железы (РМЖ). Это общий термин, за которым скрывается несколько разных диагнозов в зависимости от варианта опухоли. Каждая пациентка сталкивается со своим уникальным видом РМЖ — со своим Минотавром, с присущим только ему нравом, скоростью роста, прогнозом и уязвимостью. И со своим лабиринтом — маршрутом к победе над ним. Где-то путь короткий и предсказуемый, где-то — запутанный, с ловушками и тупиками. А где-то — и вовсе крепость, которую не взять обычной осадой. И в каждом случае подбирают свою стратегию и свое оружие.

Гистологический портрет: какой у чудовища облик?

Первый вопрос, которым задается врач, чтобы понять природу опухоли: как она выглядит и из каких клеток состоит? Ответ дает гистологическая классификация. Это первый взгляд на чудовище в лабиринте: мы видим его внешний облик, телосложение.

Облик Минотавра, или гистотип опухоли, — это сочетание нескольких признаков, которые врач видит под микроскопом.

1. Происхождение: какой породы этот Минотавр?

Из каких клеток выросла опухоль: из эпителия протоков, из долек или из редких специализированных клеток. Это определяет базовый тип опухоли: протоковый, дольковый, муцинозный, метапластический и т. д.

2. Архитектура опухоли: как Минотавр сложён?

Как клетки расположены друг относительно друга: собираются ли они в плотный узел или тянутся цепочками, образуют солидные пласты, крибриформные структуры (от латинского слова cribrum — «решето») или «плавают» в слизи. Это рисунок роста, и он бывает очень разным даже внутри одной опухоли.

3. Клеточная морфология: черты лица Минотавра.

Размер и форма самих клеток, величина и форма ядер, особенности цитоплазмы, количество делящихся клеток (митозов). Одни клетки выглядят почти как нормальные, другие — крупные, уродливые, с огромными ядрами.

4. Окружение: среда обитания Минотавра.

Что происходит вокруг опухоли: фиброзная строма, скопления лимфоцитов, слизь, сосуды. Например, при медуллярном раке вокруг клеток много лимфоцитов, а при муцинозном — озера слизи.

5. Граница опухоли: прорвал ли Минотавр стену лабиринта?

Неинвазивная форма (in situ) еще сидит за базальной мембраной, а инвазивная — уже проросла в окружающую ткань. Это принципиально разные стадии и разные прогнозы для жизни пациентки.

6. Степень дифференцировки: насколько «дикий» Минотавр?

Насколько опухоль похожа на нормальную ткань и как быстро делятся клетки. Высокодифференцированная — более спокойная и медленная, низкодифференцированная — агрессивная и быстрая.

Согласно последней классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), выделяют несколько гистологических типов рака молочной железы [1]. Основные из них:

Инвазивная карцинома неспецифического типа (NST) — самый частый «гость» лабиринта, около 75% всех случаев. Появляется в клетках, выстилающих млечные протоки, и прорастает в окружающую ткань. Это самый «классический» противник, стратегия борьбы с которым хорошо известна.

Инвазивная дольковая карцинома — второй по частоте вариант (около 5–15%). Развивается из клеток долек молочной железы. Отличается особым «рисунком» роста: опухолевые клетки распространяются цепочками по ткани. Такой Минотавр маскируется, что усложняет его обнаружение при проведении стандартных методов визуализации -маммографии и УЗИ. Вместо плотного узла эта опухоль создает лишь едва заметное искажение структуры железистой ткани, которое легко пропустить.

Протоковая карцинома in situ (DCIS) — неинвазивная форма, которую также называют раком молочной железы нулевой стадии. Это Минотавр, который остается внутри стен лабиринта: опухолевые клетки разрастаются в протоках молочной железы, но не прорастают через базальную мембрану — тонкий слой, отделяющий протоки от окружающей ткани. При лечении прогноз, как правило, благоприятный.

Есть и редкие специализированные типы, каждый из которых уникален, вот лишь часть из них:

Муцинозная карцинома — около 2% среди всех случаев РМЖ. Опухолевые клетки как бы «плавают» в больших скоплениях слизи. Чаще возникает у женщин пожилого возраста, обычно гормонопозитивна и имеет благоприятный прогноз.

Метапластическая карцинома — достаточно агрессивная, но редкая группа опухолей (менее 1%), содержащая участки, напоминающие другие типы тканей (плоский эпителий, костную, хрящевую ткань). Часто этот Минотавр является трижды негативным и характеризуется быстрым ростом.

Медуллярный рак — еще недавно его относили к редким типам РМЖ. Сейчас он считается разновидностью самого частого типа — NST. По своему биологическому поведению и прогнозу такие опухоли во многом схожи с другими карциномами группы NST. Основной признак — крупные опухолевые клетки с крупными ядрами, между которыми заметна выраженная инфильтрация лимфоцитами.

Важно, что и этот список не является исчерпывающим. Каждый из перечисленных гистологических типов делится на множество подтипов и вариантов. Например, внутри долькового рака существуют солидный, альвеолярный, плеоморфный и другие варианты, которые имеют свои клинические особенности. Это показывает, насколько сложно строение молочной железы.

Итак, мы разобрались, из чего складывается облик Минотавра. Гистотип дает врачу представление только о том, как Минотавр выглядит и откуда пришел, но ничего не говорит о том, как он живет, как думает и, главное, как его победить. Поэтому за гистотипом следует молекулярный портрет — более глубокий анализ, который помогает найти уязвимое место чудовища.

Молекулярный портрет опухоли: ищем у врага уязвимость

У любой клетки есть рецепторы — молекулярные «антенны» или маркеры. Они улавливают различные сигналы, стимулирующие клетку расти, приспосабливаться к изменяющимся условиям или запускать процесс самоуничтожения (апоптоз). В опухолевых клетках система восприятия этих сигналов «ломается», клетки начинают безудержный рост и теряют способность к апоптозу. Онкологи выделяют три основных маркера РМЖ: ER, PR и HER2 [2, 3, 4] и ищут способы их заблокировать.

1. Рецептор к эстрогену (ER) и рецептор к прогестерону (PR)

Это датчики женских половых гормонов. Если они есть, опухоль «питается» гормонами — ее называют гормонопозитивной, или люминальной. Ключ к победе над ней — гормональная терапия, блокирующая эти рецепторы.

Здесь Минотавр превращается в химеру — существо, у которого, как выясняется, несколько «голов». Одна из них (подтип А) почти ручная — она менее агрессивна, медленно растет и хорошо поддается гормональной терапии.

Вторая (подтип В) может неожиданно проявить агрессию и потребовать уже не только гормонального лечения, но и тяжелой артиллерии — химиотерапии.

2. Рецептор HER2

Это датчик сигналов роста. В норме он есть у всех клеток, но при некоторых опухолях этих рецепторов становится слишком много — они гиперэкспрессированы. Клетка словно сходит с ума от этих сигналов и начинает бесконтрольно делиться.

Этот вид рака молочной железы можно сравнить с Минотавром, дышащим огнем. До появления таргетных препаратов HER2-позитивный рак развивался именно так: стремительно, агрессивно, «сжигая» все на своем пути. Гиперэкспрессия рецептора HER2 — это как вечно горящий факел, подстегивающий клетки к бесконечному делению. Но у огня есть и другая сторона: он виден, его можно обнаружить. И против него можно прицельно направить «водометы» — таргетные препараты, например трастузумаб, появление которых стало одним из важных достижений современной онкологии. Благодаря им HER2-позитивный рак молочной железы, будучи самым «огненным», стал в итоге одним из наиболее управляемых [5].

3. Отсутствие всех трех рецепторов

Это самый опасный и загадочный тип — трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ). У него нет ни гормональных рецепторов, ни HER2. Это как крепость без ворот и без окон. За нее не зацепиться — гормональная и таргетная терапия, как правило, не работают [6, 7]. Остается только артиллерия — химиотерапия — и поиск других, скрытых уязвимостей.

ТНРМЖ — это не одно чудовище, а целый отряд. Такие опухоли умеют приспосабливаться и отражать атаки. Это Минотавры-хамелеоны с ядовитой чешуей, непробиваемой для стандартных стрел — гормональной и анти-HER2-терапии. Особенно опасен его мезенхимальный подтип, связанный с высокой подвижностью клеток. Такой хамелеон не просто защищен чешуей — он постоянно меняет ее структуру, мутирует, становясь еще более неуязвимым.

А некоторые его разновидности похожи на неуловимые тени. Затаившись, они не нападают в лоб, а маскируются под здоровые клетки и ускользают от иммунитета [8]. Активируя рецепторы PD-1/PD-L1, они заставляют Т-лимфоциты организма, обеспечивающие противоопухолевую защиту, «проходить мимо». Так ведут себя не только некоторые подтипы ТНРМЖ, но и метастатические формы других типов, которые научились выключать иммунную защиту. Такого неуловимого противника не взять силой — его можно обезвредить только хитростью: иммунотерапевтическими препаратами (PD-1/PD-L1-ингибиторами), которые способны разоблачить и снять маскировку опухоли.

Итак, комбинация трех маркеров (ER, PR, HER2) определяет клинический подтип опухоли, с учетом которого онколог выбирает стратегию лечения. Именно в этом кроется главный секрет персонализированного подхода: две женщины, у которых опухоль имеет одинаковое гистологическое строение, но разные наборы рецепторов, будут получать разную терапию.

HER2-позитивный РМЖ: история одного триумфа

HER2-положительный рак молочной железы — это яркий пример того, как знание молекулярного портрета опухоли изменило мир. В конце 1990-х годов это был один из самых пессимистичных диагнозов. Опухоль росла стремительно, давала ранние метастазы, и шансы на выживание были невелики.

HER2 — это белок на поверхности клетки, который относится к семейству рецепторных тирозинкиназ. В норме он регулирует рост и деление клеток. Однако при амплификации гена HER2 — увеличении числа его копий — на поверхности клетки появляется слишком много рецепторов. Клетка начинает бесконтрольно делиться, получая постоянные сигналы к росту.

Открытие HER2 как «двигателя» развития опухоли изменило все. Были разработаны моноклональные антитела и таргетные препараты — «умные пули», которые точечно бьют именно по опухолевым рецепторам, действуя более избирательно, чем химиотерапия. Первым таким препаратом стал трастузумаб.

Позже появились и другие анти-HER2-препараты: пертузумаб, ингибиторы тирозинкиназы (например, лапатиниб) и конъюгаты «антитело — химиотерапевтический агент» (ADC). Последние — это уже не просто ключ к замку, а настоящий троянский конь, направленный в лабиринт к Минотавру: антитело находит опухолевую клетку, а мощный цитотоксический агент, спрятанный внутри, прицельно ее уничтожает.

Сегодня благодаря доступу к этим препаратам прогноз для пациенток с HER2-позитивным РМЖ значительно улучшился. Это уже не приговор, а контролируемое хроническое заболевание, особенно если его обнаружили на ранних стадиях. Но даже метастатический процесс врачам удается взять под контроль.

Однако опухоль — живой противник, который может приобретать устойчивость к внешнему воздействию: мутировать, переключаться на другие сигнальные пути или даже менять свой биологический подтип, что влияет на чувствительность к лечению. Так, одним из механизмов развития резистентности является переход от HER2-гомодимеров (два рецептора HER2 работают в паре) к гетеродимерам HER2-HER3 (HER2 объединяется с другим родственным рецептором). Это меняет характер сигнала внутри клетки и снижает эффективность препаратов, блокирующих только HER2. Ученые продолжают искать новые способы преодоления этой защиты, и уже есть успехи в разработке препаратов, которые действуют на более широкий спектр таких мишеней. Например, появились трастузумаб эмтанзин и трастузумаб дерукстекан. Эти ADC-препараты не просто доставляют цитотоксический заряд внутрь HER2-положительных опухолевых клеток, «подрывая» их изнутри. Они заодно бьют и по их соседям — HER3-союзникам, которые поддерживали жизнь раковых клеток и не давали им погибнуть от трастузумаба.

Трижды негативный РМЖ: загадка с тремя неизвестными

ТНРМЖ, на долю которого приходится до 15–20% всех случаев РМЖ, — один из самых запутанных лабиринтов в современной онкологии. Его можно назвать уравнением с тремя неизвестными, так как у опухолевых клеток нет ни одного из трех известных рецепторов, которые работают как мишени. Это агрессивная форма опухоли, которая чаще развивается у женщин до 50 лет, быстрее растет и метастазирует в жизненно важные органы.

Долгое время возможности лечения таких пациенток были ограничены исключительно химиотерапией. ТНРМЖ часто дает хороший первичный ответ на эту «тяжелую артиллерию», но риск рецидива остается высоким, особенно в первые 3–5 лет после лечения. И если стандартная химиотерапия переставала работать, вариантов почти не оставалось.

Однако чем больше ученые изучали ТНРМЖ, тем яснее становилась картина. Трижды негативный РМЖ обладает свойствами не одного типа опухоли, а целой группы опухолей, объединенных лишь отсутствием трех классических рецепторов. По сути, трижды негативный РМЖ — это диагноз-исключение [7]. И это открытие изменило подход: если раньше всех лечили одинаково, то теперь появилась уверенность в эффективности препаратов, направленных на специфические уязвимости каждого подтипа.

Одна из современных систем, признанных на международном уровне, — Фуданьская классификация (по названию Шанхайского онкологического центра университета Фудань). Она выделяет четыре основных подтипа ТНРМЖ [6]:

Иммуномодулирующий (IM)

Самый «дружелюбный» к иммунитету. Вокруг такой опухоли кипит жизнь — она обильно инфильтрирована иммунными клетками. И это дает шанс: такой рак часто чувствителен к иммунотерапии — препаратам, которые «снимают тормоза» с собственной иммунной системы, заставляя ее атаковать опухоль. Например, в России для лечения ТНРМЖ зарегистрирован атезолизумаб.

Люминальный андрогенрецепторный (LAR)

У этой опухоли необычная антенна — рецепторы к мужским половым гормонам (андрогенам). Это открывает теоретическую возможность для терапии антиандрогенными препаратами, хотя их эффективность пока изучается.

Базальноподобный с иммуносупрессией (BLIS)

Самый агрессивный подтип, словно «защищенный» от иммунитета. Он хуже реагирует на иммунотерапию и часто связан с мутациями генов BRCA. Для таких опухолей разработаны ингибиторы PARP — препараты, которые нарушают механизм починки поврежденной ДНК в опухолевых клетках, что в итоге приводит к их гибели.

Мезенхимальный (MES)

Эта опухоль обладает свойствами стволовых клеток, способных к миграции. Она особенно агрессивна и склонна к раннему метастазированию [6, 10, 11, 12, 13, 14]. И здесь ученые нашли еще одну потенциальную «ахиллесову пяту» опухоли — белок AXL. Это рецептор на поверхности клетки, который в норме помогает ей выживать и двигаться, но при развитии опухоли становится ее «пособником»: ускоряет деление клеток и помогает им защищаться от терапии. Интересно, что AXL играет роль не только в развитии ТНРМЖ: его высокая активность связана с устойчивостью к трастузумабу — основному препарату для терапии HER2-позитивного РМЖ. Сегодня в России и в мире ведутся разработки препаратов, нацеленных на этот белок.

Нить Ариадны в лабиринте РМЖ

Диагноз «рак молочной железы» — это не точка, а вход в лабиринт навстречу Минотавру. Раньше этот лабиринт был темным: врачи знали только локацию опухоли, но не ее природу. Сегодня у онкологов, как у Тесея, есть путеводная нить Ариадны — молекулярная диагностика. Она помогает не заблудиться в многообразии типов РМЖ, точно определить, с каким именно Минотавром мы имеем дело, и подобрать самое эффективное оружие против него.

Мы ушли от эпохи, когда единственным шансом для пациенток была химиотерапия. Сегодня в арсенале врача-онколога — «умные пули», превратившие одно из самых смертельных заболеваний в контролируемое; иммунотерапия, позволяющая снять маскировку с «неуловимых теней»; новые агенты, наносящие удары по «ахиллесовой пяте» самых стойких врагов.

Древние греки знали: путь через лабиринт — это история возвращения. Ариадна помогла Тесею победить Минотавра и вывела героя к свету, к жизни. Современная онкология работает так же: помогает победить болезнь и возвращает женщине суть ее жизни — здоровье, красоту и способность радоваться каждому дню. Благодаря пониманию многообразия видов РМЖ и разработке инновационной терапии под каждый из них, у женщины, попавшей в лабиринт болезни, есть возможность выйти из него не сломленной, но возрожденной.