Рак — это не одна болезнь: почему одинаковый диагноз может означать совершенно разное

Когда мы слышим «рак кишечника», «рак кожи» или «рак молочной железы», интуитивно кажется, что речь идет об одной и той же болезни — просто у разных людей поражены разные органы. В обывательском сознании закрепляется простая схема: есть некий универсальный враг по имени «рак», а задача медицины — найти против него одно супероружие.

Но реальность выглядит иначе. Два человека с условно одинаковым диагнозом «рак кишечника» могут получать абсолютно разное лечение, иметь разный прогноз, а их опухоли могут вести себя так, будто принадлежат разным мирам.

В этой статье мы разберемся, почему «рак» — это зонтичный термин для сотен болезней, как врачи на самом деле классифицируют опухоли и почему современные биотехнологии лечат не «рак вообще», а конкретную «поломку» в генах конкретного пациента.

Опухоль vs рак: базовая путаница

Для начала разберемся в самой простой, но критически важной паре понятий: опухоль и рак [1, 2]. Опухоль — это любое новообразование, избыточное разрастание ткани. Оно бывает:

• доброкачественным — растет медленно, имеет четкие границы, не прорастает в соседние органы и не дает метастазов. Удалить его — часто значит вылечить человека навсегда. А зачастую оно и вовсе не нуждается в удалении;
• злокачественным — может агрессивно расти, разрушать окружающие ткани, проникать в кровеносные и лимфатические сосуды, разноситься по организму и создавать «дочерние» опухоли — метастазы.

А теперь важный нюанс: рак, или карцинома, в строгом медицинском смысле — это не все злокачественные опухоли, а только один их подтип, развивающийся из эпителиальной ткани — «покрытия», которое образует верхний слой кожи и выстилает полости внутренних органов [2].

То есть когда онколог произносит слово «рак», в профессиональном смысле он подразумевает карциному. А в быту и в СМИ раком ошибочно называют любую злокачественную опухоль. Эта путаница — не просто терминологический спор. От нее зависит понимание того, какое лечение необходимо в каждом конкретном случае.

Не все «раки» одинаковы

Есть несколько классификаций злокачественных новообразований. Одна из них основана на происхождении опухоли из той или иной ткани. Представим, что человеческий организм — это город, а опухоль — тип здания. Основные группы злокачественных опухолей выглядят так [3]:

1. Карциномы, или собственно рак, — «многоквартирный жилой дом». Самый распространенный тип здания (80–90% случаев). Карциномы возникают из эпителия — той самой «облицовки», из которой строятся поверхности и протоки органов. Рак молочной железы, рак легкого, рак толстой кишки — это все карциномы.
2. Саркомы — «заводской цех». Встречается реже, но построен из тяжелых материалов — «стали и бетона». Развивается из соединительной ткани: костей, мышц, хрящей, жира. Остеосаркома, липосаркома — это не рак в строгом смысле. Их лечат по другим правилам.
3. Лимфомы и лейкозы — «торговые точки по всему городу». Они вообще не образуют плотной опухоли в привычном смысле. Лейкозы «разлиты» в крови и костном мозге, как ларьки, рассеянные по улицам. Лимфомы живут в лимфоузлах — своих «складских помещениях».

Помимо этих основных типов, с 1957 года ВОЗ [4, 5] определила и закодировала множество гистотипов опухолей. Каждая из этих групп требует своего подхода в диагностике, хирургии и лекарственной терапии. И это еще без учета молекулярных подтипов внутри групп, к которым мы вернемся чуть позже.

Орган — это только адрес

Мы привыкли называть опухоль по органу: «рак кишечника», «рак почки». Но один и тот же орган могут поражать принципиально разные типы злокачественных опухолей. Привязка болезни только к «месту дислокации» не дает полного понимания ее природы.

Представьте, что вы слышите: «В городе N произошло преступление». Звучит страшно, но непонятно: ограбление это или поджог? Так и с диагнозом «рак толстой кишки». В 95% случаев это аденокарцинома — классический рак из железистых клеток. Но оставшиеся 5% — это «дикая природа»: в толстой кишке может оказаться лимфома (опухоль из клеток иммунной системы), лейомиосаркома (из мышечного слоя) или даже… меланома, хотя обычно она живет на коже, но в очень редких случаях может поражать слизистые внутренних органов [6, 7].

Орган — это только адрес, часть диагноза. Чтобы вылечить болезнь и полностью обезвредить преступника, нужно знать не только, на какой улице он прячется, но и иметь его фоторобот и отпечатки пальцев — полную молекулярно-генетическую характеристику опухоли.

Языковая ловушка

Часть путаницы приходит из языка. В русском слово «рак» исторически закреплено именно за карциномами [8]. В английском же слово «cancer» используется шире — для всех видов злокачественных опухолей. Англоговорящий врач может сказать bone cancer про саркому кости, хотя биологически это не рак, то есть не карцинома [9].

Хотя надо отметить, что сейчас и в русскоязычной среде происходит «размывание» строгого термина и все чаще «рак» используют в широком значении [11, 12].

Почему врачи упрощают

Если нюансы так важны, почему врачи в реальной жизни говорят просто «рак легкого» или «рак толстой кишки»? Потому что в некоторых органах подавляющее большинство опухолей действительно относится к одному типу. Например, в толстой кишке чаще всего речь идет об аденокарциноме. Поэтому, сказав пациенту «рак толстой кишки», врач, скорее всего, не ошибется по сути.

Такое упрощение помогает быстро объяснить ситуацию без перегрузки сложными терминами — особенно до постановки точного диагноза. Но для назначения лечения, которое будет действительно эффективным, этого уже недостаточно.

Необходимо детальное исследование опухоли. Поэтому современная онкология движется от упрощений к предельной точности. Диагноз «рак кишечника» — это только точка входа в воронку диагностики. На выходе из нее должно быть что-то вроде: «MSI-позитивная аденокарцинома толстой кишки с мутацией в гене BRAF, стадия T3N1M0».

От рака нет одной волшебной таблетки — и это хорошо

Если бы рак был одной болезнью, у нас была бы одна «волшебная таблетка». Но реальность сложнее — и в этом, как ни странно, хорошая новость: разнообразие форм рака привело к развитию персонализированной медицины, где лечение подбирают под особенности конкретной опухоли. Современный врач скажет: «Не бывает двух одинаковых опухолей [13]. Я лечу не рак легкого, а конкретный тип клеток с конкретной поломкой и конкретным биомаркером».

Разберем это на примере меланомы — злокачественной опухоли, происходящей из меланоцитов, пигментных клеток [26]. Казалось бы, вот он — один диагноз. Но чтобы назначить правильное лечение, нужно уточнить как минимум три критерия.

Фактор № 1. Клеточное происхождение: что именно сломалось?

Меланома возникает не из обычных клеток кожи, эпителия, а из меланоцитов — тех самых, которые производят пигмент меланин и защищают нас от солнца [14, 15].

Это важно, потому что меланоциты развиваются из клеток нервного гребня (neural crest) — той же эмбриональной структуры, которая дает начало нейронам [15]. Меланоциты разбросаны по всему телу: в слизистых желудочно-кишечного тракта и половых путей, в мозговых оболочках, сосудистой оболочке глаза [15, 16].

Что это меняет для лечения? Меланома хуже отвечает на классическую химиотерапию, чем многие карциномы, зато иммунотерапия работает очень хорошо. Все потому, что меланоциты умеют делать то же, что и иммунные клетки: например, «показывать» Т-клеткам частицы врага — антигены [14, 16].

Однако и тут все не так просто. Не все меланомы возникают из одинакового типа меланоцитов. Некоторые происходят из меланоцитов, которые находятся в эпидермисе, другие расположены глубже в субдермальном пространстве. И у них будут разные механизмы развития [17].

Фактор № 2. Мутации: на каком участке произошла поломка?

Допустим, мы подтвердили, что это действительно меланома, а не другой тип рака кожи (базальноклеточный, плоскоклеточный рак, дерматофибросаркома) и не обычная доброкачественная родинка. Теперь смотрим глубже — на уровень ДНК.

Современная онкология выделяет несколько основных биологических подтипов меланомы в зависимости от того, какой ген сломан [18, 19].

1. Самая распространенная мутация — это BRAF (встречается у 40–60% пациентов с меланомой кожи и в большинстве случаев не связана с воздействием солнечных лучей).
2. Мутация в гене NRAS, наоборот, выявляется у людей, которые постоянно подвергаются воздействию ультрафиолета, и составляет до 13–20% случаев кожной меланомы.
3. Поломки гена KIT (1% случаев) можно заподозрить при акральных меланомах (на ладонях, стопах, под ногтевыми пластинами) и меланоме слизистых оболочек, реже — при кожной меланоме. Такая мутация чаще выявляется у пациентов азиатской популяции.
4. Редкие мутации — в генах KRAS, ALK, NTRK.
5. «Дикие» меланомы, которые вообще не связаны с классическими мутациями (Triple Wild-Type).

Что это меняет для лечения? Примерно всё. Препараты, блокирующие BRAF, бесполезны для пациента с NRAS-мутацией. А лекарство, которое может быть эффективным при NRAS, в свою очередь не сработает при поломке гена KIT. Это все равно что пытаться открыть свою квартиру ключом от чужой двери.

Поэтому перед назначением любой лекарственной терапии обязательно проводят генетическое тестирование опухоли. Когда мы знаем, что именно сломалось, мы видим конкретную мишень и бьем прицельно в нее. Именно так работает таргетная терапия [20, 21, 22] — «умные пули», которые позволяют точечно воздействовать на конкретные мишени в клетках опухоли, останавливая ее рост и практически не затрагивая здоровые ткани. Этим она отличается от химиотерапии, которая без разбора устраивает «ковровую бомбардировку» всему организму.

Фактор № 3. Биомаркеры: рак-обманщик

Биомаркеры — это особые белки на поверхности клеток, которые показывают, можно ли активировать против опухоли собственную иммунную систему.

Самый известный пример — сигнальный путь PD-1 (белок на поверхности Т-лимфоцитов) — PD-L1 (белок на поверхности других клеток) [23].

В норме Т-лимфоцит (главный защитник нашего иммунитета) подходит к здоровой клетке и проверяет ее через свой рецептор PD-1. Если клетка показывает в ответ белок PD-L1, это значит: «Я свой, не трогай». Так организм защищает себя от аутоиммунных атак.

Но раковые клетки хитры и научились пользоваться этой же системой. Они тоже выставляют на своей поверхности белок PD-L1, как бы показывая Т-лимфоциту «пропуск» [17], чтобы он не атаковал опухоль и принял ее за «свою» на контрольно-пропускном пункте.

Что делает иммунотерапия? Препараты-ингибиторы PD-1 — это антитела, которые способны связываться с рецептором PD-1 на Т-лимфоците и блокировать его. Опухоль может сколько угодно показывать свой PD-L1 — Т-клетка больше не примет этот сигнал за «пропуск». Обман больше не работает — иммунитет получает возможность снова распознавать и атаковать опухолевые клетки.

К этому классу препаратов относится и пролголимаб — первый PD-1-ингибитор изотипа IgG1 с модифицированным Fc-фрагментом [23], зарегистрированный в РФ для терапии нерезектабельной или метастатической меланомы и немелкоклеточного рака легкого в комбинации с химиотерапией.

У пролголимаба есть интересная «техническая особенность» — его Fc-фрагмент модифицирован генно-инженерной мутацией LALA [23]. Это пример того, как современные иммунопрепараты можно тонко настраивать на уровне молекулярной конструкции: даже отдельные элементы антитела можно модифицировать, чтобы придать молекуле нужные свойства. Если продолжить аналогию с контрольно-пропускным пунктом иммунитета, задача препарата — помочь Т-клеткам снова распознавать чужака и выполнять свою работу.

Как это работает в реальной жизни, или Почему онколог — это жонглер

Врач не только учитывает клеточное происхождение опухоли, мутации и биомаркеры в ней, локализацию и стадию заболевания, а также другие индивидуальные особенности пациента и сопутствующие заболевания. Хороший онколог «жонглирует» различными сочетаниями препаратов и методов лечения.

Для достижения наилучшего эффекта он может:

• Подобрать комбинацию из нескольких таргетных препаратов. Например, мутация BRAF активирует еще и белок MEK, который тоже стимулирует рост опухоли, поэтому к таргетным препаратам, направленным против BRAF, добавляют ингибиторы MEK — это повышает эффективность и снижает кожную токсичность [22].
• Совместить таргетный препарат с химиотерапией.
• Использовать иммунотерапию в монорежиме.
• Использовать комбинации иммунопрепаратов, направленных сразу на несколько иммунных мишеней. Например, сочетание моноклональных антител против рецепторов CTLA-4 (нурулимаб) и PD-1 (пролголимаб) может одновременно воздействовать на разные механизмы иммунного «торможения» и тем самым способствовать более выраженному противоопухолевому иммунному ответу [24, 25].

Кроме того, с развитием науки меняются и подходы к терапии. Если раньше в большинстве случаев для лечения меланомы сначала назначали таргетные препараты в соответствии с мутацией, а при прогрессировании — иммунотерапию, то теперь более подходящей первой линией лечения считается именно иммунотерапия (вне зависимости от того, есть ли BRAF и другие мутации) [20–22].

Дело в том, что таргетная терапия может действовать быстрее, но требует постоянного поддержания концентрации препарата в ткани. К тому же часть клеток может адаптироваться и перестать реагировать на лечение. Иммунотерапия действует более «медленно, но неуклонно», «разогревая» собственную иммунную систему человека, давая более долгий эффект от лечения и надежду, что, возможно, в какой-то момент необходимость в терапии отпадет полностью [17].

Как вообще врачи узнают, что именно «сломалось» у пациента

Образец опухоли могут отправить на несколько видов анализа — их набор зависит от типа опухоли и клинической ситуации. Среди основных:

1. Гистология — исследование под микроскопом, чтобы понять, из каких клеток состоит опухоль.
2. Иммуногистохимическое исследование — помогает определить, какие белки и биомаркеры присутствуют в опухолевых клетках.
3. Молекулярно-генетическое исследование — для поиска мутаций в BRAF, NRAS, KIT, ALK, NTRK и других генах.

Современные биотехнологии позволяют прочитать «словарь мутаций» конкретной опухоли и найти ее слабые места.

Слово «рак» — это только отправная точка. Это не приговор, а сигнал к началу большого расследования. Не случайно врачи говорят: не бывает двух одинаковых опухолей — каждая уникальна, как ДНК своего носителя.

Чем больше мы знаем о типах рака, тем меньше места для страха перед неизвестностью. Когда мы понимаем, что рак — это 1000 разных болезней, наука получает 1000 разных вопросов и методично ищет ответ на каждый.