Синтез науки и бизнеса: история создания первого в мире препарата, способного изменить подходы к терапии болезни Бехтерева
Как создать препарат с уникальным механизмом действия: возьмите фундаментальные академические исследования, на их основе получите прорывное открытие, далее вам понадобятся методы биоинформатики и вычислительной биологии (без них процесс «приготовления» сильно затянется), современные лаборатории и оборудование — все это нужно смешать и заправить грамотным распределением ресурсов. И самое главное — профессионалы, которые не боятся трудностей и верят в свое дело.
Подробнее о тонкостях «приготовления» рассказываем в этой статье. Читайте, как BIOCAD и РНИМУ им. Н. И. Пирогова открыли новую опцию в терапии аксиального спондилоартрита.
«Когда я сказала, что хочу быть ученым, родители мне ответили: езжай за границу, в России у науки нет будущего», — рассказывает одна из сотрудниц BIOCAD. Это было в начале 2000-х, и тогда многим казалось, что российской науке пришел конец.
Прошло 20 лет. В ноябре 2023 года главное научное издание мира Nature Medicine публикует статью об инновационной разработке российский ученых — препарате Трибувиа®, который потенциально может остановить прогрессирование болезни Бехтерева. Механизм действия Трибувиа® (МНН сенипрутуг) уникален и не имеет аналогов в мире, поэтому препарат называется первым в классе. Интересно, что открытие, которое лежит в основе механизма действия препарата, может стать началом принципиально нового подхода к терапии любых аутоиммунных заболеваний.
За этим большим научным открытием стоит очень личная история ученого, которому удалось найти первопричину болезни Бехтерева и способ, как можно на нее повлиять. Но гениальная идея — это только начало истории, мир не узнал бы об уникальном механизме, если бы не успешный синтез науки и фармацевтической индустрии.
В этой статье не будет сложных слов и непонятных терминов (ну почти), здесь мы расскажем небольшую, но очень значимую историю о том, как важно верить в идеи друг друга.
Как все начиналось
Конец 2016 года. В компанию BIOCAD приезжает небольшая группа ученых во главе с ректором Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н. И. Пирогова академиком Сергеем Анатольевичем Лукьяновым. На протяжении уже многих лет они изучают механизм развития болезни Бехтерева. Сергей Анатольевич и сам длительное время борется с этим заболеванием. Ученый получал терапию антицитокиновыми препаратами, но через какое-то время после начала терапии препараты переставали быть эффективными (Антицитокиновые препараты — препараты на основе моноклональных антител, которые подавляют выработку провоспалительных цитокинов, тем самым помогая контролировать симптомы заболевания и выраженность иммунного воспаления. — Прим. ред.).
Сергей Анатольевич Лукьянов, ректор ФГБУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, директор НИИ трансляционной медицины, академик РАН, д.б.н.
Цель, которую поставила перед собой команда академика Лукьянова, заключалась в открытии «спускового крючка» заболевания, чтобы именно на него направить воздействие таргетной терапии. Поиск проводится путем сложного метода секвенирования и анализа репертуара Т-клеточных рецепторов. И вот ученые достигают цели — среди огромного массива иммунных клеток обнаруживается небольшая популяция Т-лимфоцитов, которая ассоциирована с развитием аксиального спондилоартрита. С этой идеей ученые приезжают к руководству BIOCAD.
Мишень TRVB9 начинает взаимодействовать с артритогенным пептидом и запускает аутоиммунную реакцию
Идея на тот момент звучала совершенно фантастически, но убедительно. Ни о чем подобном мы раньше нигде не читали и не слышали. С другой стороны, внутренняя мотивированность, воля, уверенность Сергея Анатольевича, та решимость, с которой он подошел к этому исследованию, позволили нам поверить в эту идею. Ну плюс, конечно, высокий уровень исследований, о которых рассказывали ученые.
По словам Анны Владимировой, при взаимодействии с внешними партнерами компания следует принципу: никогда никому не верим на слово. Но команда академика Лукьянова пришла подготовленной: к моменту встречи ученые РНИМУ имели некий proof-of-concept, как это говорят в науке, — подтверждение своей гипотезы. Исследователи представили данные, которые демонстрировали ассоциацию TRBV9 с заболеванием, и результаты клеточных тестов, которые показывали, что таргетная деплеция Т-клеток возможна.
Тогда это было одним из первых взаимодействий BIOCAD с внешними партнерами. До этого компания старалась придерживаться максимальной независимости от внешних источников. На момент знакомства с командой Сергея Лукьянова BIOCAD уже запустил клинические исследования оригинальных препаратов, о результатах которых было широко известно в научном сообществе.
Надо было довериться друг другу, и, кажется, это получилось. И получилось наилучшим образом.
Первую встречу с командой академика Лукьянова хорошо запомнил и Павел Яковлев, заместитель генерального директора BIOCAD по ранней разработке и исследованиям.
Изложенная Сергеем Анатольевичем концепция была крайне логичной, но одновременно казалась очень смелой. В том, что Т-лимфоциты ответственны за развитие большинства аутоиммунных заболеваний, не возникало сомнений, но разных Т-лимфоцитов огромное множество. Здесь же мы увидели данные, что у совершенно разных пациентов заболевание идет за счет клеток с одним и тем же рецептором. Это было удивительно и сразу ставило вопрос: а может быть, схожим образом можно будет лечить вообще любое аутоиммунное заболевание?
Сделано в команде
Исследователи BIOCAD решили сделать шаг в неизвестность и начали разработку молекулы с принципиально новым механизмом действия. Основная сложность работы над первыми в классе препаратами заключалась в том, что бóльшую часть процессов приходится выстраивать с нуля: клеточные тесты, разработку дизайна клинических и доклинических исследований. Несмотря на то что ученые из РНИМУ предоставили убедительные данные о механизме действия молекулы, команде BIOCAD предстояло сделать большой объем работы, чтобы эту молекулу можно было вводить пациентам.
Прототип будущей молекулы сенипрутуга был крысиным. Гуманизация и оптимизация цитотоксического эффекта антитела проводилась с помощью методов биоинформатики и вычислительной биологии. В BIOCAD сделали несколько моделей антитела, подобрали мутации, выбрали около двух десятков вариантов. В результате как минимум один вариант не только был высокогуманизированным, то есть практически не отличался от человеческого, но еще и связывался с нужной мишенью Т-клеток даже лучше, чем исходное крысиное антитело. И это был уже настоящий успех.
Разница между химерными и гуманизированными антителами. Синим показаны человеческие последовательности, красным — грызунов
В течение двух-трех месяцев ученые BIOCAD пришли к тому, что создали свой вариант антитела — основу будущего продукта, а дальше уже перешли непосредственно к проверкам и тестам.
В результате уже в конце 2018-го компания BIOCAD подала патент на финальную молекулу, содержавшую последовательность препарата Трибувиа®.
Сейчас моя работа связана как раз с тем, что я выстраиваю похожего рода научные взаимодействия с другими академическими партнерами. Мы считаем эталонным именно вот такой способ выстраивания взаимоотношений с внешними партнерами, когда ученые, благодаря своим глубоким компетенциям предлагают идеи или понимание нового механизма действия, а затем мы уже подхватываем это и превращаем в продукт. Наша сильная сторона — это как раз платформенное решение определенных задач. А обнаружение этих новых механизмов, подходов, поиск новых мишеней — это та часть, которую очень здорово, когда выполняет академия.
Павел Яковлев подчеркивает, что в сотрудничестве с учеными университета им. Н. И. Пирогова создан препарат, который положил начало принципиально новому подходу к лечению аутоиммунных заболеваний.
Трибувиа® может открыть новую главу в лечении за счет селективной деплеции выбранных узких популяций Т-клеток, что потенциально в будущем может использоваться для лечения самых разных аутоиммунных заболеваний.
Уникальный механизм действия препарата открыли ученые из РНИМУ им. Н. И. Пирогова, но конечный результат — инновационный препарат — получился благодаря совместной работе РНИМУ и BIOCAD, которая продолжается уже семь лет. И именно партнерство позволило довести препарат Трибувиа® до получения регистрационного удостоверения.
О значении сотрудничества науки и бизнеса
«Индустриальное партнерство сможет ускорить вывод на рынок российских инновационных решений», — заявил в августе 2023 года министр образования и науки Валерий Фальков во время заседания рабочей группы по нормативно-правовому регулированию и биоэтике в сфере генетических технологий. Заседание проходило на базе R&D-центра компании BIOCAD. Министр особо отметил тогда, насколько важно для лекарственной безопасности страны иметь собственные фармацевтические разработки. Вот почему необходимо поддерживать фундаментальные и прикладные исследования, направленные на создание инновационных препаратов, предназначенных для лечения тяжелых заболеваний. На тот момент уже шла II фаза клинических испытаний инновационного препарата BCD-180, известного сегодня как Трибувиа®.
Министр образования и науки Валерий Фальков в R&D-центре BIOCAD
Сейчас, находясь в сегодняшней точке, когда у нас на этапе ранней разработки находятся несколько препаратов потенциально первых в классе, это уже кажется некой нормальностью, точкой ноль, от которой мы отталкиваемся. Но если оглянуться назад, то сделан, конечно, большой скачок. И получается, что благодаря Сергею Анатольевичу Лукьянову мы сдвинулись в эту сторону.
Индустриальное партнерство с отечественной академической наукой позволяет создавать препараты с принципиально новыми механизмами действия. Поиск таких механизмов невозможен без фундаментальных исследований, в которых академическая наука сильна. Однако для инженерии лекарственных молекул и их дальнейших исследований требуется опыт и ресурсы, которыми обладают индустриальные партнеры. Именно объединение усилий науки и бизнеса играет ключевую роль в разработке инновационных препаратов и развитии российских биотехнологий и медицины, открывая новые опции в терапии.