Клинические исследования: марафон, который нужно пройти
Клинические исследования можно сравнить с марафоном. И это не случайно. Как и в забеге на 42 километра, здесь важна не столько скорость, сколько выносливость, командная работа, умение распределить силы на всех этапах. Финишная ленточка — это регистрация препарата, а настоящая победа — когда он спасает чью-то жизнь.
Мы поговорили с Алевтиной Беляковой, руководителем Отдела управления и запуска клинических исследований BIOCAD, чтобы разобраться, как устроен этот маршрут и кто стоит за победой.
А если вы хотите узнать, что общего у клинических исследований с эклерами, как обычные витамины чуть не исказили все результаты и можно ли профессионально «работать» пациентом, получая за это зарплату, — слушайте новый выпуск подкаста «За чашечкой Петри».
Подготовка к марафону и стартовый протокол
Ни один марафонец не выходит на дистанцию без подготовки. Сначала — тренировки, выбор трассы, экипировка. В мире клинических исследований этот этап называется доклиникой.
Прежде чем молекула-кандидат попадет к человеку, ее проверяют на животных моделях. Это могут быть мыши, кролики, собаки и даже макаки-крабоеды. Задача этого этапа — определить безопасную и эффективную дозировку, с которой можно будет стартовать в клинических исследованиях на людях.
Итогом доклинических исследований становится подробный отчет, который ляжет в основу пакета документов для регулятора. Чтобы участвовать в марафоне, нужно получить стартовый номер. В мире клинических исследований это разрешение Минздрава России. Без него ни один препарат не выйдет на трассу. Компания подает огромный пакет документов — досье на препарат, протокол исследования, результаты доклиники и другие документы — и ждет решения. Если Минздрав дает «зеленый свет», можно выходить на старт.
В BIOCAD есть одна особенность, которая дает компании стратегическое преимущество. Департамент клинических исследований подключается к процессу еще на этапе ранней разработки препарата — когда молекула и мишень (белок или рецептор в организме, на который должно действовать лекарство) только определены.
Мы общаемся с Департаментом ранней разработки, который занимается выбором мишени и созданием молекулы, и уже на этапе их выбора коллеги начинают подключать нас к работе. Мы смотрим, насколько реалистично вывести данную молекулу и в какие сроки. Если на всю страну подходящих пациентов — тысяча, а статистически, чтобы доказать гипотезу, нам и надо тысячу, то мы не сможем сделать это быстро. Потому что из тысячи потенциальных пациентов далеко не все подойдут по критериям включения и исключения: часть отсеется из-за сопутствующих заболеваний, часть — из-за предыдущей терапии, а часть просто не захочет участвовать. Поэтому мы оцениваем реальный пул пациентов и только потом принимаем решение.
И дальше начинается расчет: сколько центров открыть, сколько пациентов реально можно набрать, сколько это будет стоить. Компания оценивает объем инвестиций и сроки вывода молекулы на рынок. Это как если бы организатор марафона заранее знал, сколько бегунов сможет выйти на старт и в состоянии ли они в принципе бежать. Без этой подготовки забег обречен на провал.
Первый отрезок дистанции: разминка и проверка сил
Первая фаза клинического исследования — это как разминочный круг перед основным забегом. Бегун только выходит на трассу, и главная задача — проверить, есть ли у него силы бежать дальше. На этом этапе оценивают безопасность и переносимость препарата, а также его фармакокинетику и фармакодинамику — то есть процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарства из организма.
У первой фазы есть две принципиально разные модели. В одних случаях ее проходят здоровые добровольцы — люди, которые не имеют того заболевания, для которого создается препарат. В других случаях, когда речь идет о высокотоксичных молекулах или генных препаратах, проводить исследование на здоровых добровольцах неэтично. Тогда первую фазу проводят сразу на пациентах.
На здоровых добровольцах компания исследует безопасность препарата и его распределение в крови и смотрит, насколько падает или растет концентрация после введения лекарства в разные временные отрезки. Но есть исследования первой фазы, которые проводят сразу на пациентах. Обычно это касается токсичных молекул или генных препаратов, где абсолютно неэтично проводить исследование на здоровых добровольцах: невозможно исправить сломанный ген у человека, у которого этот ген здоров. И есть один очень важный нюанс. Когда мы испытываем токсичные препараты, первая фаза на пациентах подразумевает, что у них нет других предпочтительных и высокоэффективных вариантов терапии.
Здоровых добровольцев ищут через специальные клиники первой фазы, у которых есть свои базы и каналы в соцсетях. Там публикуют объявления, например: «Требуются мужчины от 18 до 30 лет без хронических заболеваний». Критерии отбора строгие: человек должен быть «условно здоров», не принимать определенные лекарства, не употреблять алкоголь и никотин в указанные в протоколе сроки. Фактически это медицинский отбор, сопоставимый по строгости с отбором, который проходят кандидаты в космонавты.
Первая фаза на здоровых добровольцах длится в среднем около года — от момента подачи документов в Минздрав до получения финального отчета.
За годы работы в BIOCAD у нас не было серьезных побочных реакций на первой фазе на здоровых добровольцах. Бывает повышение температуры, тошнота, головокружение, но все это контролируется и купируется.
Данные, полученные на этом этапе, позволяют скорректировать дальнейший маршрут.
Если первая фаза проводится сразу на пациентах, она длится дольше — иногда до 5–10 лет. Это зависит от того, сколько нужно наблюдать за пациентом и как долго он отвечает на терапию. Для таких людей участие в исследовании часто единственный шанс, потому что других зарегистрированных вариантов лечения у них нет. И если терапия помогает, компания продолжает лечить их столько, сколько это необходимо, даже когда клинические исследования данной молекулы уже перешли в следующую фазу.
Продолжительность исследования как такового и наличие данных для разрешения на вторую фазу — это не одно и то же. Есть этика: надо лечить пациента, пока терапия ему помогает и пока у него не появятся другие опции. У онкологических пациентов бывают истории, когда терапия работает уже 10 лет, и мы не можем оставить их без лечения. А есть первичная конечная точка. Это та гипотеза, которую пытается доказать компания. Допустим, нам надо доказать, что пациент проживет дольше, чем в среднем на любой другой терапии при этом заболевании. Если мы в определенной точке времени, указанной в протоколе, видим, что 60% пациентов достигли этого параметра, мы уже готовы подтвердить регулятору: наш препарат работает, переходим к следующей фазе.
В BIOCAD есть наглядный пример: текущее исследование по множественной миеломе, где пациенты из первой фазы получают терапию уже больше трех лет. При этом компания уже завершила набор и лечит пациентов во второй фазе, а также параллельно набирает пациентов в третью фазу. Это позволяет не прерывать лечение тем, кому оно помогает, и одновременно двигаться к регистрации препарата. Это как если бы марафонец на первом отрезке дистанции не останавливался, а на трассу выходили бы все новые и новые участники.
Основная дистанция: вторая фаза и поиск эффективности
После того как первая фаза показала, что марафонец не выдохся и может бежать вдолгую, начинается основная часть марафона. Это бег по пересеченной местности. Вторая фаза — этап, где препарат впервые сталкивается с реальной болезнью, а не с моделью. В отличие от первой фазы, которая иногда проходит на здоровых добровольцах, здесь всегда участвуют только пациенты с тем заболеванием, для лечения которого создается препарат. Их пока немного: десятки или первые сотни. И именно на этом этапе определяют терапевтическую дозу и режим применения: как часто и в каком объеме нужно вводить препарат, чтобы он приносил пользу.
Вторая фаза — это еще и первый серьезный экзамен для гипотезы исследования. В протокол закладывается предположение, какой должна быть эффективность молекулы, и проверяется, подтверждается ли оно на практике. И здесь важно учитывать, что пациенты — неоднородная группа. Ответ на терапию может существенно различаться в зависимости от предшествующего лечения, сопутствующих заболеваний и биологических особенностей организма. Поэтому в рамках второй фазы исследователи не просто ищут «среднюю» эффективность, а пытаются понять, кому именно препарат помогает, а кому — нет и почему. У кого-то ответ на лечение наступает быстрее, у кого-то — позже, а бывает и так, что организм пациента совсем не чувствителен к терапии. Именно здесь становятся видны первые закономерности и сигналы: реальные данные могут оказаться лучше ожидаемых, а могут быть хуже. Эти наблюдения помогают скорректировать стратегию и подготовиться к более масштабному третьему этапу.
На втором этапе часто также появляется сравнение со «стандартом» — существующей терапией, которая уже признана эффективной и применяется в клинической практике.
Иногда это сравнение с плацебо, когда нужно доказать, что новый препарат работает лучше, чем отсутствие лечения. Но всегда — на фоне стандартной терапии, чтобы пациенты не оставались без помощи.
Плацебо-контролируемые исследования — это вынужденная необходимость. Просто есть заболевания, где гипотезу можно доказать, только сравнивая препарат с плацебо. Но во всех таких исследованиях пациенты остаются на стандартной терапии. Их не «бросают». Обычно в течение 12–24 недель они получают плацебо, а потом их переключают на активную терапию. Никто не остается без лечения.
В исследовании может быть несколько групп, или «рукавов»: например, одна группа получает препарат в низкой дозе, вторая — в высокой, третья — плацебо. Пациент попадает в одну из них случайным образом, по принципу подбрасывания монетки. Так исключается влияние человеческого фактора на распределение участников. Исследование остается «слепым»: ни пациент, ни врач не знают, что именно получает конкретный пациент.
Плацебо-контролируемые исследования всегда слепые, потому что есть волшебный эффект плацебо. Если человек верит, что он получает инновационную терапию, его психика может помочь организму начать исцеляться самостоятельно. Помимо этого, в рамках клинического исследования пациент находится под таким пристальным контролем и вниманием, что это тоже может влиять на его состояние. Поэтому для объективности результатов мы скрываем, кто что получает.
Финишный отрезок: третья фаза
Третья фаза, которая может длиться в среднем до четырех лет, — это финишная прямая для молекулы-кандидата. Здесь дистанция становится по-настоящему массовой: лекарство проверяют на сотнях, а иногда и на тысячах пациентов. Это позволяет собрать окончательные данные, достаточные для принятия решения о регистрации препарата.
Вторая и третья фазы принципиально практически не отличаются. Это лишь разное количество пациентов, для того чтобы получить статистически значимые результаты. На третьей фазе мы продолжаем изучать эффективность и безопасность, но уже на большей выборке — с пациентами разных возрастов, с разными сопутствующими заболеваниями, чтобы понять, как препарат ведет себя в реальной клинической практике.
Почему необходимо именно столько пациентов, сколько заложено в протокол? Это результат работы отдела статистики. В BIOCAD для каждого исследования рассчитывают минимальное количество участников, которое позволит получить достоверные результаты и доказать гипотезу. Если пациентов будет меньше, данные могут быть неубедительными; если больше — исследование станет слишком долгим и дорогим. В одном из проектов компании, например, потребовалось включить ровно 146 человек. Не 145 и не 147.
Как набирают этих пациентов? В основном через крупные медицинские центры. Для хронических заболеваний это работает особенно хорошо: пациенты регулярно приходят к своему врачу, он знает их историю и может предложить участие в исследовании тем, кому это действительно подходит.
Для онкологических протоколов ситуация сложнее. Пациента надо взять сразу после прогрессии — когда текущая терапия перестала работать, а состояние ухудшается. У врача нет времени ждать неделями. Поэтому, как только появляется клиническое исследование, пациенты сразу проходят обследование и, если подходят по критериям, включаются в протокол.
Как только первичная конечная точка в исследовании третьей фазы достигнута и написан отчет, компания может подавать документы на регистрацию. Это финишная ленточка для молекулы-кандидата. Препарат регистрируется и выходит на рынок, если соблюдены все необходимые требования и критерии, в том числе доказана его эффективность и безопасность.
Но погоня за скоростью здесь плохой советчик. В BIOCAD понимают: скорость важна, но не в ущерб качеству и безопасности. Поэтому на каждом этапе — будь то первая, вторая или третья фаза — идет тщательный контроль.
Пит-стопы и медицинские пункты
В марафоне победа зависит не только от скорости, но и от грамотной стратегии. На трассе есть пункты питания и воды — места, где бегун может восстановить силы, оценить свое состояние и получить совет от тренера. В клинических исследованиях такими точками становятся промежуточные анализы данных.
Заранее заложенные в протокол контрольные точки позволяют компании проверить: подтверждается ли гипотеза, можно ли продолжать исследование в том же дизайне или уже пора переходить к следующей фазе. Если данные не совпадают с ожиданиями — это повод пересмотреть стратегию, скорректировать дозировку или дизайн.
Это как если бы на 15-м километре марафона капитан команды сверился с картой и сказал: «Бежим по плану». Или наоборот: «Нужно изменить темп, впереди сложный участок». Без таких контрольных точек забег может закончиться неудачей.
Тренерский штаб: врачи и мониторы (CRA)
В любом забеге у спортсмена есть команда поддержки — те, кто следит за техникой, состоянием, корректирует тактику. В клинических исследованиях эту роль выполняет тренерский штаб, в который входят врачи и мониторы (clinical research associates, CRA).
Врачи работают непосредственно с пациентами: проводят осмотры, назначают терапию, фиксируют все изменения в состоянии. Мониторы исследований регулярно приезжают в клинические центры и проверяют, правильно ли оформлена каждая запись в истории болезни, каждое назначение, каждая минута введения препарата. Все, что не соответствует протоколу, фиксируется в отчетах.
Внутри компании мы этот отчет смотрим, проверяем все отклонения. Допустим, пациенту должны были вводить препарат 3 часа, а вводили 2 часа 55 минут. Монитор это заметит, мы внесем в лист отклонений — и это пойдет в досье.
Данные из клиник — главный актив исследования. Любая неточность может поставить под сомнение достоверность результатов. Мониторы проверяют, что врач внес все нежелательные явления, что ничего не упущено. Правило GCP (надлежащей клинической практики) гласит: «Того, чего нет в бумагах, того не было в реальности».
У нас был случай, когда у пациентки падали эритроциты и гемоглобин от визита к визиту. Врачи не вносили никакой информации о нежелательных явлениях. Монитор заметил это и помог разобраться: оказалось, что это были скрытые кровотечения, которые врач не зафиксировал.
Врач и монитор — это партнеры в одном тренерском штабе. Их общая задача состоит в том, чтобы данные были чистыми, а пациент находился в безопасности.
Судьи и правила: роль регулятора
Без правил и контроля не обходится ни один вид спорта. В клинических исследованиях эту функцию выполняют Минздрав и этические комитеты. Это гаранты того, что забег честный и безопасный для всех участников.
Мы должны следовать букве закона. Когда компания подает досье на регистрацию препарата, регулятор может отправить инспекцию. Поэтому мы должны удостовериться еще до того, как получим данные по итогам испытаний, что следовали правилам GCP на всех этапах программы клинических исследований.
Этические комитеты проверяют, что протокол и информированное согласие соответствуют этическим нормам и что новые данные, полученные в ходе исследования, не нарушают права пациентов с точки зрения соотношения риска и пользы.
Компания не обходит регуляторов на дистанции — она идет по их трассе. Потому что это единственный способ гарантировать, что препарат, который доберется до финиша, действительно безопасен и эффективен.
Забег «для себя»: четвертая фаза
После того как бегун пересекает финишную черту, за его состоянием продолжают наблюдать: как он восстанавливается, нет ли отложенных последствий. Так и в клинических исследованиях: даже после регистрации препарата наблюдение не прекращается.
В рамках четвертой фазы проводят пострегистрационные исследования. Препарат уже на рынке, но компания продолжает собирать данные: как он действует в реальной клинической практике, у разных групп пациентов, в разных странах, в сочетании с другими лекарствами. Некоторые редкие побочные эффекты, которые не проявились на небольшой выборке во время клинических испытаний, могут стать заметны только при массовом применении. Именно для этого нужно постоянное наблюдение.
Даже когда препарат уже на рынке, его продолжают изучать, потому что мы живем в реальном мире, где пациенты могут принимать другие лекарства и иметь сопутствующие болезни. И мы должны знать, как препарат ведет себя в этих условиях.
Пострегистрационное наблюдение — часть жизненного цикла препарата, которая помогает продолжать оценивать его безопасность и эффективность в реальной клинической практике. При этом отдельные исследования четвертой фазы проводятся не всегда. Независимо от этого, за сбор и анализ данных о безопасности отвечает подразделение фармаконадзора: оно в том числе регистрирует сообщения пациентов и врачей о нежелательных реакциях. Дополнительные данные о применении препарата могут давать неинтервенционные исследования: лечение в них назначают как обычно, а специалисты наблюдают за результатами.
Марафон, где каждый получает шанс на жизнь
Клинические исследования — это не про победу любой ценой. Это про то, чтобы дойти до финиша вместе. Врачи, мониторы, сотрудники Департамента клинических исследований и пациенты — одна команда. И главное здесь — не скорость, а качество и доверие.
Пациенты, которые приходят в клинические исследования, первыми получают доступ к инновационной терапии, которой еще нет на рынке. Иногда это единственный шанс для тех, у кого нет других вариантов.
Клинические исследования — не темный лес и не эксперимент над людьми, а хорошо освещенная трасса, где каждый этап контролируется, есть тренеры, судьи, пит-стопы и медицинские пункты. И главная цель на этой трассе — пациент, который доверяет команде и ждет препарат на финише.