Фармацевтическая разработка на примере Трибувиа^®: как создают инновационные препараты

Рассказываем об этапе фармацевтической разработки, людях, которые ей занимаются, и о том, как их работа помогает создавать инновационные препараты.

Вы когда-нибудь видели концепт-кар? Это автомобиль, который автопроизводитель демонстрирует на выставках, показывая все возможности своих дизайнеров и инженеров. Машина выглядит так, как будто прибыла прямиком из будущего, поражая воображение публики. Однако многие детали концепт-кара во время тестов оказываются непрактичными или слишком дорогими для конечного потребителя, что делает его непригодным для дорог общего пользования. Поэтому между созданием концепта и выходом реального автомобиля на рынок проходит несколько лет. За это время производитель заменяет детали на более надежные, разрабатывает способы удешевления производства, проводит краш-тесты, чтобы сделать автомобиль безопасным и доступным. Подобные процессы происходят и с лекарственными 

В 2024 году компания BIOCAD вывела на рынок Трибувиа^® (сенипрутуг) — лекарственный препарат для лечения анкилозирующего спондилоартрита, также известного как болезнь Бехтерева. Молекула с уникальным механизмом действия была разработана российскими учеными из РНИМУ им. Н. И. Пирогова. Их открытие изменило представление о природе заболевания и способах его лечения. Однако изобретение молекулы не равно созданию нового лекарственного препарата. Между получением научных данных и поступлением лекарства в больницы прошло более пяти лет. Мы побеседовали с Екатериной Овчаренко, владельцем продукта в Департаменте фармацевтической разработки. Ее команда работала над «огранкой» инновационной молекулы и созданием финального вида препарата Трибувиа^®.

Между ранней разработкой и готовым препаратом

Процесс создания Трибувиа^® начался в РНИМУ им Н. И. Пирогова. Ученые изучали патологические иммунные клетки, которые атакуют собственный организм и приводят к развитию болезни Бехтерева. Оказалось, что на их поверхности есть рецепторы, отсутствующие у нормальных клеток. В результате совместной работы с коллегами из Отдела ранней разработки BIOCAD удалось собрать антитело, которое, подобно ключу, идеально подходящему к замку, связывается с рецептором, выводит из строя патологические клетки и останавливает развитие заболевания. Финальный вариант лекарственного антитела был получен еще в 2018 году, но в том виде его было бы невозможно применять у пациентов. Предстояло еще разработать методы производства препарата, способы стабилизации молекулы, условия хранения, изучить эффективность и безопасность у пациентов, чем мы и занялись на стадии фармацевтической разработки.

Основные этапы фармацевтической разработки

Работа команды фармацевтической разработки направлена на решение нескольких глобальных задач:

• проектирование финального вида препарата, который позволял бы поддерживать эффективность и безопасность лекарственной молекулы;
• создание процессов массового производства препарата и его оптимизация под условия выпускающего завода;
• проверка эффективности и безопасности лекарственного препарата в клинических исследованиях и его регистрация в Министерстве здравоохранения.

Рабочий процесс можно разбить на несколько этапов:

1. Разработка клеточной линии
   Препараты на основе моноклональных антител также называются биологическими. Это название частично отражает способ их получения — они вырабатываются живыми клетками-клонами. Чтобы начать получать антитела в промышленных масштабах, нужно, чтобы клоны активно делились и стабильно вырабатывали необходимое для нас антитело.
   
2. Культивирование клеток
   Чтобы получать достаточное количество антител, клеток-клонов должно быть много. Для этого мы разрабатываем технологию культивирования, которая позволяет нам увеличивать их количество и в дальнейшем вырабатывать антитела в промышленном масштабе.
   
3. Разработка технологии выделения и очистки
   Когда клетки выработали достаточное количество антител, нужно отделить их от примесей, продуктов жизнедеятельности клеток и вирусов. Для этого мы создаем технологию, позволяющую получать чистый раствор с антителами для будущего препарата.
   
4. Разработка состава и упаковки
   Антитела имеют сложную пространственную структуру, позволяющую им с высокой точностью присоединяться к рецептору на патологических клетках. Чтобы поддерживать их структуру, мы подбираем вспомогательные вещества для препарата, упаковку и условия, которые помогут сохранить его при транспортировке и складировании.
   
5. Разработка технологии лекарственной формы
   На этом этапе выбирается форма, в которой продукт будет выпускаться, например раствор или порошок-лиофилизат, его концентрация и дозировка.
   
6. Разработка методики анализа
   Чтобы понять правильность наших действий, нам требуется анализировать каждый этап работы. Поэтому отдельной сложной задачей становится создание методов анализа, которые помогают нам оценивать и подтверждать результаты экспериментов.

В процессе фармацевтической разработки препарат проходит клинические исследования, а при подтверждении его эффективности и безопасности начинается процесс регистрации.

Разработка оригинального препарата: взгляд в неизвестность

В BIOCAD мы разрабатываем как биоаналоги существующих препаратов, так и оригинальные препараты, созданные с нуля.

Биоаналог — это препарат, схожий по своим свойствам, механизму действия и эффектам с уже зарегистрированным лекарством. Иногда их называют копиями, что не совсем точно. Антитела не печатаются на станке, а вырабатываются в живой клетке. Даже при очень большом желании полностью повторить его структуру не получается. Тем не менее в случае биоаналога у нас есть ориентиры: известны данные о ключевых параметрах молекулы, условия, при которых она стабильна, ее действие в организме — всё это позволяет сверяться и оценивать правильность направления нашей работы.

Когда речь идет о создании оригинального препарата, задача фармацевтической разработки кратно усложняется. Каждый шаг становится путем в неизвестность. Мы формулируем гипотезу, проверяем ее в эксперименте, оцениваем результаты. Если идея сработала — движемся вперед, если нет — возвращаемся на шаг назад.

Как верно отметил Жюль Анри Пуанкаре: «Наука — это кладбище гипотез». Но в этом нет ничего гнетущего, ведь для нас негативный результат столь же важен, как и положительный. Важно воспринимать ошибки не как череду неудач, а как ценный опыт, который в конечном итоге принесет свои плоды. Даже если гипотеза заставляет нас вернуться назад, это еще один шаг на пути к цели. Получая новый опыт и знания, мы идем вперед увереннее и быстрее.

От ручного труда к платформенным технологиям

Трибувиа^® стал шестым оригинальным препаратом на основе моноклональных антител в портфеле компании. До него все препараты разрабатывались в «ручном» режиме: каждая команда подбирала для конкретного проекта собственные методы фармацевтической разработки, создавая уникальные клеточные линии, по-разному анализируя результаты экспериментов и закупая разнообразное сырье для производства. Такой подход требовал значительных затрат ресурсов и времени. Разработка Трибувиа^® велась с прицелом на то, что примененные методы станут основой платформенного подхода.

Платформенная технология — это совокупность стандартных решений и процессов, используемых при разработке препаратов. Она позволяет решить сразу несколько задач:

• Сократить время на эксперименты: многие решения, опробованные при разработке Трибувиа^®, теперь можно использовать и для других проектов. Похожие подходы по получению качественного моноклонального антитела, разработанные для Трибувиа^®, помогут ускорить процессы создания новых препаратов.
• Снизить затраты: стандартизация производственных процессов позволяет закупать одно и то же сырье и оборудование, что уменьшает затраты и снижает логистические риски, связанные с нехваткой исходных материалов. Например, вместо использования 50 различных наименований сырья, которые могут потребоваться для производства наших препаратов, мы будем использовать всего 10 стандартных. Это значительно упрощает жизнь Отдела закупок, складов и всего производства.
• Снижение риска ошибок на производстве: выпуск лекарственных препаратов требует высокой точности производственных процессов. Если у каждого продукта будут свои особенности производства, риск человеческой ошибки возрастет. Платформенные подходы стандартизируют процессы и упрощают задачи для производства.

Организационная эволюция

Разработка Трибувиа^® началась в 2018 году. Тогда за каждый этап отвечал свой отдел, не было закрепленных сотрудников, ответственных за проект. Задачи перекидывались между отделами, ставились на паузу, что затягивало сроки выполнения работы. В это время компания решила изменить организационную структуру — появились продуктовые команды, работающие по принципам гибкого планирования (Agile). В команду Трибувиа^® вошли 10 человек: девять разработчиков и владелец продукта, координирующий их деятельность и отвечающий за сроки выполнения проекта.

Организация работы тоже изменилась: мы разделили ее на трехнедельные периоды — спринты. В начале спринта все члены команды планируют свои задачи, выбирают гипотезы, которые должны быть проверены. Спустя три недели команда подводит итоги, делает выводы о том, что удалось выполнить и где нужно изменить подход. Уже на ранних этапах к проекту могут подключаться коллеги из отделов регистрации, клинических исследований и маркетинга, что позволяет корректировать процесс разработки на основе их замечаний, существенно сокращая время на весь цикл разработки.

Применение методологии Agile — лучшее, что произошло с Департаментом фармацевтической разработки. Этот подход ускорил работу, гармонизировал отношения между отделами и позволил согласовать ожидания по поводу конечного продукта. В среднем разработка лекарственного препарата в мире занимает около 7–10 лет. При работе с Трибувиа^® нам удалось сократить срок до 5 лет. Мы полагаем, что в будущем сможем проводить разработку за 3 года.

Крупные алмазы в природе встречаются редко, но по-настоящему драгоценными камнями они становятся только после работы мастера-огранщика. Фармацевтическая разработка превращает экспериментальные молекулы в готовые лекарственные препараты. Добавляя «грани», которые делают их применение удобным и безопасным, мы создаем настоящие «бриллианты» в лечении серьезных заболеваний.

Работа над Трибувиа^® стала важным этапом в жизни нашей команды и в истории компании BIOCAD. Этот проект стал основой платформенного подхода к разработке новых препаратов, что позволяет ускорить процесс, снизить риски и быстрее обеспечивать пациентов инновационными лекарствами.