Артрит и будущее медицины: от обезболивающих к таргетной терапии

12 октября — Всемирный день борьбы с артритом. Проследим эволюцию в лечении артрита: от НПВП до таргетных биологических препаратов.

Болезнь молодых и трудоспособных

От артрита страдают не только пожилые. Пик развития заболевания — 30–55 лет. Аксиальный спондилоартрит, ревматоидный и псориатический артрит поражают людей в самом расцвете сил, а иногда даже детей. Наиболее распространен из них ревматоидный артрит. В России, по разным оценкам, им болеет от 800 тысяч до 1 миллиона человек.

Аутоиммунные артриты разжигают в суставах воспалительный пожар. Представьте горящий город. Раньше людям приходилось жить среди пламени, тушить самые крупные очаги и закрывать лицо, чтобы не задохнуться от дыма. Но пожар продолжал разгораться и охватывал всё новые районы города. Со временем удалось найти источник возгорания и остановить распространение огня. Примерно такая же история и у лечения артрита.

Вот какие этапы прошла противоартритная терапия:

Эпоха обезболивающих: лечим следствие, а не причину

Во второй половине XX века начали формироваться принципы доказательной медицины и современный подход к дизайну клинических исследований. Также после Второй мировой войны активно изучались болевые синдромы. Благодаря этому были сделаны и открытия в ревматологии. Однако артрит в то время лечили симптоматически.

Основные симптомы артрита — боль и непроходящая скованность в суставах. Также в пораженных областях могут появляться отеки. Иногда этим проявлениям сопутствует повышенная утомляемость. При ревматоидном артрите больше всего страдают мелкие суставы. Часто это заболевание начинается с кистей рук и поражает тело симметрично. При псориатическом артрите нередко вовлекаются более крупные суставы, но часто только с одной стороны или асимметрично с обеих. Аксиальный спондилоартрит поражает в первую очередь позвоночник и суставы таза.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) долгое время оставались единственным вариантом терапии. Врачи назначали их, чтобы снять боль. НПВП подавляют циклооксигеназу — фермент, благодаря которому вырабатываются простагландины. Они участвуют в развитии воспаления и болевого синдрома. НПВП угнетают циклооксигеназу и делают синтез простагландинов невозможным. В результате воспаление идет на спад, а вместе с ним и боль².

Ибупрофен, диклофенак, нимесулид, мелоксикам и напроксен — эти НПВП в ревматологии используют до сих пор^{3, 4}. Их обезболивающее действие помогает пациентам чувствовать себя лучше и справляться с повседневными делами. НПВП могут быстро облегчить состояние, но не влияют на прогрессирование артрита.

Глюкокортикостероиды (ГКС) тоже могут снять обострение, но не влияют на течение артрита. Эти препараты часто называют просто кортикостероидами. Их история началась в 1948 году, когда биохимикам удалось выделить кортизон — глюкокортикоидный гормон коры надпочечников. В 1949 году ученые открыли его терапевтический эффект. Синтетический кортизон снимал воспаление и боль у пациентов с ревматоидным артритом. Так к лечению ревматологических больных подключили ГКС⁵. Они действовали быстрее НПВП.

Кортикостероиды уменьшают проницаемость стенок сосудов и тормозят выработку цитокинов — белков иммунной системы, запускающих воспаление. Также ГКС подавляют миграцию моноцитов, макрофагов и нейтрофилов в воспаленную область. Эти клетки не могут больше поддерживать воспалительный процесс, и он идет на спад. Обычно ревматологи ставят кортикостероиды непосредственно в болящий сустав. Так препарат действует сразу в нужном месте и оказывает меньше побочных действий, поскольку не попадает в пищеварительный тракт и системный кровоток.

Революция в фармацевтике: укрощаем воспаление

Базисные противовоспалительные препараты (БПВП) стали первыми лекарствами, которые позволили взять артрит под контроль: снизить его активность, замедлить прогрессирование болезни и предотвратить повреждение суставов. У БПВП нет единого механизма действия — различные препараты тормозят развитие воспалительного процесса разными путями.

БПВП часто применяют при ревматоидном и псориатическом артрите. Для аксиального спондилоартрита они не так эффективны, но могут быть показаны, если кроме позвоночника у пациента поражены периферические суставы. Чаще всего ревматологи назначают сульфасалазин или метотрексат.

Сульфасалазин был синтезирован в 1938 году специально для лечения ревматоидного артрита. Для его создания использовали салициловую кислоту и сульфапиридин⁶.

Метотрексат — препарат выбора для лечения псориатического и ревматоидного артрита. Большинству пациентов после постановки диагноза назначают именно его^{3, 4}.

Изначально метотрексат был разработан для лечения онкологии. Но в 1960-70-е годы его исследовали и начали применять при артрите. Широкое распространение в практике ревматологов он получил к 1980-м, когда серия рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировала его эффективность при ревматоидном артрите, устойчивом к другому лечению⁶.

Метотрексат по сей день помогает достигать и поддерживать ремиссию у пациентов без противопоказаний к его применению. Однако БПВП подавляют несколько компонентов иммунитета одновременно, поэтому их прием нередко сопровождается побочными эффектами и требует тщательного контроля.

Эра биологических препаратов: бьем точно в цель

В 1990-е годы появился инновационный способ лечения аутоиммунных заболеваний — генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Их действующие вещества — моноклональные антитела, которые получают методами генной инженерии из человеческих или животных клеток. Биологические препараты воздействуют прицельно на конкретные компоненты иммунопатологического процесса. Мишенями ГИБП могут быть разные провоспалительные цитокины. Например, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин-17 (ИЛ-17) или интерлейкин-6 (ИЛ-6).

Ингибиторы ФНО-α появились первыми. Их применяют при аксиальном спондилоартрите, псориатическом и ревматоидном артрите. В России зарегистрировано пять препаратов:

Адалимумаб — человеческое моноклональное антитело. BIOCAD производит его биоаналог под торговым наименованием Далибра^®.

Голимумаб — человеческое моноклональное антитело.

Инфликсимаб — химерное моноклональное антитело. Такие антитела состоят из фрагментов разного происхождения. Так, в инфликсимабе 25% мышиного белка и 75% человеческого. Компания BIOCAD воспроизводит оригинальный препарат.

Этанерцепт и цертолизумаб пэгол — гибридные молекулы. Этанерцепт состоит из части рецептора к ФНО-α и фрагмента человеческого антитела. А при создании цертолизумаба пэгола часть антитела соединили с полиэтиленгликолем.

Ингибиторы ИЛ-17 используют в лечении псориатического артрита и аксиального спондилоартрита.

Секукинумаб — человеческое моноклональное антитело.

Иксекизумаб — гуманизированное моноклональное антитело. Гуманизированные антитела, как и химерные, состоят из разных фрагментов, но доля человеческого иммуноглобулина в них выше — до 95%.

Нетакимаб — гуманизированное моноклональное антитело. Это оригинальная разработка ученых BIOCAD. Торговое наименование препарата — Эфлейра^®. При его создании за основу взяли иммуноглобулин ламы. Большинство участков молекулы заменили на человеческие компоненты, а часть ее фрагментов модифицировали. Это увеличило эффективность препарата и снизило число возможных побочных реакций.

Ингибиторы ИЛ-6 применяют при ревматоидном артрите.

Сарилумаб — человеческое моноклональное антитело.

Тоцилизумаб и олокизумаб — гуманизированные моноклональные антитела.

Левилимаб — высокогуманизированное моноклональное антитело. Его аминокислотная последовательность максимально приближена к человеческой. Левилимаб — оригинальный препарат компании BIOCAD, который вышел на рынок под наименованием Илсира^®.

Илсира^® способна полностью блокировать сигнальный путь ИЛ-6. Этот цитокин передает сигнал клеткам через два типа рецепторов: мембранные и растворимые. Первые расположены на поверхности мембран, но есть не у всех клеток. А вторые свободно плавают в кровотоке. Через растворимые рецепторы ИЛ-6 передает сигналы клеткам, у которых нет мембранного рецептора. Левилимаб способен блокировать оба типа рецепторов. В результате ИЛ-6 не может связываться с клетками и запускать воспалительный каскад.

Илсира^® может тормозить прогрессирование ревматоидного артрита и способна предотвращать дальнейшее разрушение суставов и хрящевой ткани. А поскольку структура препарата подобна человеческому иммуноглобулину G, Илсира^® имеет благоприятный профиль безопасности и хорошо переносится.

Инновация в лечении артрита: меняем подход с новым классом препаратов

В 2024 году компания BIOCAD зарегистрировала и вывела на рынок препарат Трибувиа^®. Его действующее вещество — сенипрутуг — пока не имеет аналогов в мире. Это новая молекула, которую BIOCAD разработал совместно с учеными РНИМУ им. Н. И. Пирогова.

Механизм действия Трибувиа^® принципиально отличается от препаратов других классов. Сенипрутуг — моноклональное антитело к рецепторам аутореактивных Т-лимфоцитов. Такие лимфоциты привлекают и активируют другие иммунные клетки, вследствие чего запускается синтез провоспалительных цитокинов. Исследователи выяснили, что у рецепторов аутореактивных Т-лимфоцитов есть одинаковый сегмент TRBV9. Именно на него и направлено прицельное действие сенипрутуга. Его молекулы способны уничтожать цитотоксические Т-лимфоциты с TRBV9, то есть инициальное звено иммуновоспалительного каскада.

Трибувиа^® показана пациентам с рентгенологическим аксиальным спондилоартритом. Этот оригинальный препарат BIOCAD стал прорывом в ревматологии и открыл новое направление в терапии артрита — дал возможность воздействовать на начальный этап патогенеза заболевания.

Эволюция методов лечения — от обезболивающих до таргетных биологических препаратов — доказательство силы науки и биотехнологий. Переход от купирования симптомов к воздействию на механизм развития превратил аутоиммунные артриты из приговора к инвалидности в управляемые хронические заболевания. Современные препараты помогают сохранить функцию суставов и вести активную жизнь. Чем раньше начать лечение, тем лучше прогноз.

Если хотите узнать больше о ревматических заболеваниях и современных подходах к терапии, переходите на портал Revmo.info. Он создан специально для ревматологических пациентов и их близких, чтобы простым языком отвечать на часто возникающие вопросы, делиться бытовыми лайфхаками и понятно объяснять, как работают противоартритные препараты.